WARNHINWEISE
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Fetale Toxizität
Schwangerschaftskategorie D
Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Die daraus resultierende Oligohydramnie kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen, während bei Neugeborenen Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod auftreten können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Diovan HCT so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Die intrauterine Exposition gegenüber Thiaziddiuretika ist mit fetaler oder neonataler Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen unerwünschten Wirkungen verbunden, die auch bei Erwachsenen aufgetreten sind.
Hypertonie bei volumen- und/oder salzarmen Patienten
Eine übermäßige Senkung des Blutdrucks wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die mit Diovan HCT behandelt wurden, in unkontrollierten Studien selten beobachtet (0,7 %). Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, wie z. B. bei volumen- und/oder salzarmen Patienten, die hohe Dosen von Diuretika erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Dieser Zustand sollte vor der Verabreichung von Diovan HCT korrigiert werden, oder die Behandlung sollte unter enger medizinischer Überwachung begonnen werden.
Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gelagert werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion von Normalalin erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung, die in der Regel problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Veränderungen der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen können durch Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion zum Teil von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), besteht ein besonderes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens unter Diovan HCT. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei diesen Patienten regelmäßig. Erwägen Sie die Unterbrechung oder das Absetzen der Therapie bei Patienten, die unter Diovan HCT eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln.
Überempfindlichkeitsreaktion
Hydrochlorothiazid
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind aber bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.
Systemischer Lupus erythematodes
Hydrochlorothiazid
Thiazid-Diuretika wurden als Ursache für eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes beschrieben.
Lithium-Wechselwirkung
Bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan oder Thiaziddiuretika wurde über erhöhte Serumlithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel bei Patienten, die Diovan HCT und Lithium erhalten.
Kaliumanomalien
Valsartan-Hydrochlorothiazid
In den kontrollierten Studien mit verschiedenen Dosierungen von Diovan HCT lag die Inzidenz von Hypertoniepatienten, die eine Hypokaliämie (Serumpotassium <3.5 mEq/L) war 3,0 %; die Inzidenz von Hyperkaliämie (Serumpotassium >5,7 mEq/L) war 0,4 %.
Hydrochlorothiazid kann Hypokaliämie und Hyponatriämie verursachen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen, die trotz Kalium-Repletion schwer zu behandeln ist. Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Überwachen Sie regelmäßig die Serum-Elektrolyte.
Wenn eine Hypokaliämie mit klinischen Anzeichen einhergeht (z. B. Muskelschwäche, Parese oder EKG-Veränderungen), sollte Diovan HCT abgesetzt werden. Eine Korrektur der Hypokaliämie und einer eventuell gleichzeitig bestehenden Hypomagnesiämie wird vor Beginn der Thiazidbehandlung empfohlen.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz ist es unter der Therapie mit Diovan zu einem Anstieg des Kaliumspiegels gekommen. Diese Effekte sind in der Regel geringfügig und vorübergehend, und sie treten eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder von Diovan kann erforderlich sein.
Akute Myopie und sekundäres Angle-Closure-Glaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine anidiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem Angle-Closure-Glaukom führt. Die Symptome umfassen das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme auf.Unbehandelt kann das akute Winkelverschlussglaukom zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.
Stoffwechselstörungen
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid kann die Glukosetoleranz verändern und den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum erhöhen.
Hydrochlorothiazid kann den Serumharnsäurespiegel aufgrund einer verminderten Clearance von Harnsäure erhöhen und kann bei empfindlichen Patienten eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern und Gicht auslösen.
Hydrochlorothiazid vermindert die Kalziumausscheidung über den Urin und kann eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Überwachen Sie den Kalziumspiegel bei Patienten mit Hyperkalzämie, die Diovan HCT erhalten.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie der Patientin, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENT INFORMATION).
Schwangerschaft
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen einer Exposition gegenüber Diovan HCT während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Besprechen Sie die Behandlungsoptionen mit Frauen, die planen, schwanger zu werden. Die Patientinnen sollten aufgefordert werden, eine Schwangerschaft so bald wie möglich ihrem Arzt mitzuteilen.
Symptomatische Hypotonie
Patientinnen, die Diovan HCT erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass insbesondere in den ersten Tagen der Therapie Benommenheit auftreten kann und dass dies dem verschreibenden Arzt mitgeteilt werden sollte. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Auftreten einer Synkope Diovan HCT abgesetzt werden sollte, bis der Arzt konsultiert wurde.
Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können, mit den gleichen Folgen wie Benommenheit und einer möglichen Synkope.
Kaliumpräparate
Patienten, die Diovan HCT erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ohne Rücksprache mit dem verordnenden Arzt keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden sollen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Valsartan-Hydrochlorothiazid
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Mutagenität oder Fertilität mit der Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid durchgeführt.Allerdings wurden diese Studien sowohl für Valsartan als auch für Hydrochlorothiazid allein durchgeführt. Basierend auf den präklinischen Sicherheits- und Pharmakokinetikstudien am Menschen gibt es keine Hinweise auf schädliche Wechselwirkungen zwischen Valsartan und Hydrochlorothiazid.
Valsartan
Bei der Verabreichung von Valsartan über die Nahrung an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren in Dosen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. Diese Dosen bei Mäusen und Ratten entsprechen etwa dem 2,6- bzw. 6-fachen der MRHD auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus.)
Mutagenitätsassays zeigten keine Valsartan-bezogenen Effekte auf Gen- oder Chromosomenebene. Diese Tests umfassten bakterielle Mutagenitätstests mit Salmonella (Ames) und E. coli, einen Genmutationstest mit V79-Zellen des Chinesischen Hamsters, einen zytogenetischen Test mit Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters und einen Mikronukleustest bei Ratten.
Valsartan hatte bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. Diese Dosis ist etwa das 6-fache der MRHD auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus.)
Hydrochlorothiazid
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen von bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Bei männlichen Mäusen fand das NTP jedoch mehrdeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität.
Hydrochlorothiazid war in vitro imAmes-Mutagenitätstest der Salmonella-Typhimurium-Stämme TA 98, TA 100,TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im Chinese Hamster Ovary (CHO)-Test fürchromosomale Aberrationen nicht genotoxisch, oder in vivo in Assays mit Keimzellchromosomen der Maus, Knochenmarkschromosomen des Chinesischen Hamsters und dem Gen für das geschlechtsgebundene rezessive Letalitätsmerkmal von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden nur im In-vitro-CHO-Sister-Chromatid-Austausch (Klastogenität) und im Maus-Lymphom-Zell-Assay (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 mcg/ml sowie im Aspergillus-Nidulans-Nicht-Disjunction-Assay bei einer nicht spezifizierten Konzentration erzielt.
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über die Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg vor der Paarung und während der Trächtigkeit ausgesetzt waren. Diese Dosen von Hydrochlorothiazid bei Mäusen und Ratten entsprechen dem 19- bzw. 1,5-fachen des MRHD auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 25 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus.)
Entwicklungstoxizitätsstudien
Valsartan-Hydrochlorothiazid
Bei Mäusen, Ratten und Kaninchen, die oral mit Valsartan in Dosen bis zu 600, 100 bzw. 10 mg/kg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid in Dosen bis zu188, 31 bzw. 3 mg/kg/Tag behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf Teratogenität. Diese nicht-teratogenen Dosen bei Mäusen, Ratten und Kaninchen entsprechen dem 9-, 3,5- bzw. 0,5-fachen der MRHD von Valsartan und dem 38-, 13- bzw. 2-fachen der MRHD von Hydrochlorothiazid auf mg/m²-Basis.(Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag Valsartan in Kombination mit25 mg/Tag Hydrochlorothiazid und einem 60 kg schweren Patienten aus.)
Fetotoxizität wurde in Verbindung mit Maternaltoxizität bei Ratten und Kaninchen bei Valsartan-Dosen von ≥200 bzw. 10 mg/kg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid-Dosen von ≥63 bzw. 3mg/kg/Tag beobachtet. Die Fetotoxizität bei Ratten wurde mit verminderten Fetalgewichten in Verbindung gebracht und beinhaltete fetale Veränderungen von Sternebrae, Wirbeln, Rippen und/oder Nierenpapillen. Die Fetotoxizität bei Kaninchen umfasste eine erhöhte Anzahl von Spätresorptionen mit einer daraus resultierenden Erhöhung der Gesamtresorptionen, Postimplantationsverluste und eine verringerte Anzahl lebender Föten. Die Dosen ohne beobachtete unerwünschte Wirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen für Valsartan betrugen 600, 100 bzw. 3 mg/kg/Tag in Kombination mit Hydrochlorothiazid-Dosen von 188, 31 und 1 mg/kg/Tag. Diese Dosen ohne unerwünschte Wirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen entsprechen dem 9-, 3- bzw. 0,18-fachen der MRHD von Valsartan und dem 38-, 13- bzw. 0,5-fachen der MRHD von Hydrochlorothiazid auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag Valsartan in Kombination mit 25 mg/Tag Hydrochlorothiazid und einem 60 kg schweren Patienten aus.)
Valsartan
Bei der Verabreichung von Valsartan an trächtige Mäuse und Ratten in oralen Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag und an trächtige Kaninchen in oralen Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. In Studien, in denen Elterntiere mit Valsartan in oralen, maternal toxischen (Reduktion der Körpergewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme) Dosen von 600 mg/kg/Tag während der Organogenese oder der späten Trächtigkeit und Laktation behandelt wurden, wurden jedoch signifikante Verminderungen des Fetalgewichts, des Geburtsgewichts der Welpen, der Überlebensrate der Welpen und leichte Verzögerungen bei den Entwicklungsmeilensteinen beobachtet. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag Fetotoxizität (d.h. Resorptionen, Wurfverluste, Aborte und niedriges Körpergewicht) in Verbindung mit maternaler Toxizität (Mortalität) beobachtet. Die Dosen von 600, 200 und 2 mg/kg/Tag, bei denen keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, entsprechen bei Mäusen, Ratten und Kaninchen dem 9-, 6- bzw. 0,1-fachen der MRHD auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus.)
Hydrochlorothiazid
Unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program zeigten trächtige Mäuse und Ratten, die Hydrochlorothiazid über die Magensonde in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 15 erhielten, keine Hinweise auf Teratogenität. Diese Dosen von Hydrochlorothiazid bei Mäusen und Ratten entsprechen dem 608- bzw. 405-fachen der MRHD auf mg/m²-Basis.(Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 25 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus.)
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Die daraus resultierende Oligohydramnie kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen; mögliche neonatale Nebenwirkungen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Diovan HCT so schnell wie möglich abgesetzt werden. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel mit der Anwendung dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, die fetale Anomalien nach der Einnahme von Antihypertensiva im ersten Trimenon untersuchten, unterschieden nicht zwischen Medikamenten, die das Therenin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen Antihypertensiva. Ein angemessenes Management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um das Ergebnis für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine geeignete Alternative zur Therapie mit Medikamenten, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, für eine bestimmte Patientin gibt, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus.
Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, sollte Diovan HCT abgesetzt werden, es sei denn, es wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. In Abhängigkeit von der Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst dann auftritt, wenn der Fötus irreversible Schäden erlitten hat. Säuglinge, die in der Vergangenheit inutero mit Diovan HCT exponiert waren, sollten sorgfältig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie beobachtet werden.
Hydrochlorothiazid
Thiazide können die Plazenta passieren, und die in der Nabelvene erreichten Konzentrationen nähern sich denen im mütterlichen Plasma.Hydrochlorothiazid kann wie andere Diuretika eine Plazentahypoperfusion verursachen und reichert sich im Fruchtwasser an, mit Konzentrationen, die bis zu 19-mal höher sind als im Nabelvenenplasma. Die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit dem Risiko einer fetalen oder neonatalen Gelbsucht oder Thrombozytopenie verbunden.Da sie den Verlauf einer EPH (Ödem, Proteinurie, Hypertonie)-Gestose (Präeklampsie) nicht verhindern oder verändern, sollten diese Medikamente nicht zur Behandlung von Bluthochdruck bei Schwangeren eingesetzt werden. Die Anwendung von Hydrochlorothiazid bei anderen Indikationen (z. B. Herzerkrankungen) in der Schwangerschaft sollte vermieden werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Valsartan wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden; allerdings spiegeln die Arzneimittelspiegel in der tierischen Muttermilch möglicherweise nicht genau die Spiegel in der menschlichen Muttermilch wider.Hydrochlorothiazid wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Milch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials für unerwünschte Wirkungen von Diovan HCT bei stillenden Säuglingen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diovan HCT bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
Neugeborene, die in der Vergangenheit in utero mit Diovan HCT behandelt wurden:
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, ist die Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung zu richten. Austauschtransfusionen oder Ordialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder die gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.
Geriatrische Anwendung
In den kontrollierten klinischen Studien zu Diovan HCT waren 764 (17,5 %) mit Valsartanhydrochlorothiazid behandelte Patienten ≥65 Jahre und 118 (2,7 %) ≥75 Jahre alt. Es wurde kein Gesamtunterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit von Valsartan-Hydrochlorothiazid zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diovan HCT bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≤30 ml/min) wurde nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 90 mL/min) oder mäßiger (CrCl 30 bis 60 mL/min) Nierenfunktionseinschränkung erforderlich.
Leberfunktionseinschränkung
Valsartan
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Lebererkrankung nicht erforderlich. Für Patienten mit schwerer Lebererkrankung können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Hydrochlorothiazid
Geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung ein hepatisches Koma auslösen.