CLINICAL PHARMACOLOGY
Tolterodin ist ein kompetitiver Muscarin-Rezeptorantagonist. Sowohl die Harnblasenkontraktion als auch der Speichelfluss werden über viacholinerge Muskarinrezeptoren vermittelt.
Nach oraler Verabreichung wird Tolterodin in der Leber metabolisiert, wobei das 5-Hydroxymethyl-Derivat, ein pharmakologisch aktiver Hauptmetabolit, gebildet wird. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit, der eine ähnliche antimuskarinische Aktivität wie Tolterodin aufweist, trägt wesentlich zur therapeutischen Wirkung bei. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethyl-Metabolit weisen eine hohe Spezifität für Muskarinrezeptoren auf, da beide eine vernachlässigbare Aktivität oder Affinität für andere Neurotransmitterrezeptoren und andere potenzielle zelluläre Ziele, wie z. B. Kalziumkanäle, zeigen.
Tolterodin hat eine ausgeprägte Wirkung auf die Blasenfunktion.Die Auswirkungen auf urodynamische Parameter vor sowie 1 und 5 Stunden nach einer Einzeldosis von 6,4 mg Tolterodin mit sofortiger Freisetzung wurden bei gesunden Probanden bestimmt.
Die Hauptwirkungen von Tolterodin nach 1 und 5 Stunden waren ein Anstieg des Residualurins, was eine unvollständige Entleerung der Blase widerspiegelt, und eine Abnahme des Indetrusordrucks. Diese Befunde stehen im Einklang mit einer antimuskarinischen Wirkung auf den unteren Harntrakt.
Pharmakokinetik
Absorption
In einer Studie mit 14C-Tolterodin-Lösung bei gesunden Probanden, die eine orale Dosis von 5 mg erhielten, wurden mindestens 77 % der radioaktiv markierten Dosis absorbiert. Tolterodin mit sofortiger Freisetzung wird schnell resorbiert, und die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) treten typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung der Dosis auf. Cmax und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die nach der Verabreichung von Tolterodin-Sofortfreisetzung bestimmt wurden, sind dosisproportional über den Bereich von 1 bis 4 mg.
Einfluss der Nahrung
Die Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin (durchschnittlicher Anstieg um 53 %), beeinflusst jedoch nicht die Spiegel des 5-Hydroxymethylmetaboliten bei extensiven Metabolisierern. Es wird nicht erwartet, dass diese Veränderung sicherheitsrelevant ist, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Verteilung
Tolterodin ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich anα1 -Säure-Glykoprotein. Die ungebundenen Konzentrationen von Tolterodin betragen durchschnittlich 3,7 %± 0,13 % über den in klinischen Studien erreichten Konzentrationsbereich. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist nicht weitgehend proteingebunden, wobei die Konzentration der ungebundenen Fraktion im Durchschnitt 36 % ± 4,0 % beträgt. Das Blut-Serum-Verhältnis von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten beträgt im Durchschnitt 0,6 bzw. 0,8, was darauf hindeutet, dass sich diese Verbindungen nicht extensiv in den Erythrozyten verteilen. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin nach Verabreichung einer intravenösen Dosis von 1,28 mg beträgt 113 ± 26,7 L.
Metabolismus
Tolterodin wird nach oraler Verabreichung weitgehend in der Leber metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg beinhaltet die Oxidation der 5-Methylgruppe und wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) vermittelt und führt zur Bildung eines pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten. Der weitere Metabolismus führt zur Bildung der 5-Carbonsäure und der N-dealkylierten 5-Carbonsäure-Metaboliten, die 51 % ± 14 % bzw. 29 % ± 6,3 % der im Urin gefundenen Metaboliten ausmachen.
Variabilität im Metabolismus
Eine Untergruppe (ca. 7 %) der Bevölkerung verfügt nicht über CYP2D6, das Enzym, das für die Bildung des 5-Hydroxymethylmetaboliten von Tolterodin verantwortlich ist. Der identifizierte Stoffwechselweg für diese Personen („poor metabolizers“) ist die Dealkylierung über Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) zu N-dealkyliertem Tolterodin. Der Rest der Population wird als „extensive Metabolisierer“ bezeichnet. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Tolterodin bei schlechten Metabolisierern langsamer metabolisiert wird als bei extensiven Metabolisierern; dies führt zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin und zu vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.
Ausscheidung
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 5 mg C-Tolterodin-Lösung an gesunde Probanden wurden innerhalb von 7 Tagen 77 % der Radioaktivität im Urin und 17 % in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 1 % ( < 2,5 % bei schlechten Metabolisierern) der Dosis wurde als intaktes Tolterodin zurückgewonnen, und 5 % bis 14 % ( < 1 % bei schlechten Metabolisierern) wurden als der aktive 5-Hydroxymethyl-Metabolit zurückgewonnen.
Eine Zusammenfassung der mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter von Tolterodin-Sofortfreisetzung und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei extensiven (EM) und schlechten (PM) Metabolisierern ist in Tabelle 1 dargestellt. Diese Daten wurden nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung von Tolterodin 4 mg zweimal täglich an 16 gesunde männliche Probanden (8 EM, 8 PM) ermittelt.
Tabelle 1: Zusammenfassung der mittleren (±SD) pharmakokinetischenParameter von Tolterodin und seinem aktiven Metaboliten (5.Hydroxymethylmetabolit) bei gesunden Probanden
| Phänotyp (CYP2D6) | Tolterodin | 5-.Hydroxymethyl-Metabolit | |||||||
| tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | |
| Einzel-Dosis | |||||||||
| EM | 1.6 ± 1,5 | 1,6 ± 1,2 | 0,50 ± 0,35 | 2,0 ± 0,7 | 534 ± 697 | 1,8 ± 1,4 | 1,8 ± 0,7 | 0.62 ± 0,26 | 3,1 ± 0,7 |
| PM | 1,4 ± 0,5 | 10 ± 4,9 | 8,3 ± 4,3 | 6,5 ± 1,6 | 17 ± 7.3 | † | † | † | † |
| Mehrfachdosis | |||||||||
| EM | 1,2 ± 0,5 | 2,6 ± 2,8 | 0.58 ± 0.54 | 2.2 ± 0.4 | 415 ± 377 | 1.2 ± 0.5 | 2.4 ± 1.3 | 0.92 ± 0.46 | 2.9 ± 0.4 | PM | 1.9 ± 1,0 | 19 ± 7,5 | 12 ± 5,1 | 9,6 ± 1,5 | 11 ± 4.2 | † | † | † | † |
| Cmax = maximale Plasmakonzentration; tmax = Zeit des Auftretens von Cmax; Cavg = mittlere Plasmakonzentration; t½ = terminale Eliminationshalbwertszeit; CL/F = scheinbare orale Clearance. EM = Extensive Metabolisierer; PM = Poor Metabolisierer *Die Parameter wurden dosisnormalisiert von 4 mg auf 2 mg. †= nicht anwendbar |
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Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Alter
In Phase-1-Studien mit Mehrfachdosierung, in denen Tolterodin-immediate release 4 mg (2 mg bid) verabreicht wurde, Die Serumkonzentrationen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten waren bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 64 bis 80 Jahren) und gesunden jungen Probanden (im Alter von weniger als 40 Jahren) ähnlich. In einer weiteren Phase-1-Studie erhielten ältere Probanden (im Alter von 71 bis 81 Jahren) Tolterodin mit sofortiger Freisetzung in einer Dosierung von 2 oder 4 mg (1 oder 2 mg bid). Die mittleren Serumkonzentrationen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten waren bei diesen älteren Probanden etwa 20 % bzw. 50 % höher als bei jungen gesunden Probanden. In kontrollierten klinischen Phase-3-Studien über 12 Wochen wurden jedoch keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit von Tolterodin zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet; daher wird keine Dosisanpassung von Tolterodin für ältere Patienten empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei älteren Menschen).
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Tolterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Tolterodin-Sofortfreisetzung und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten wird nicht vom Geschlecht beeinflusst. Die mittleren Cmax-Werte von Tolterodin (1,6 μg/L bei Männern versus 2,2 μg/L bei Frauen) und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (2,2 μg/L bei Männern versus 2,5 μg/L bei Frauen) sind bei Männern und Frauen, denen Tolterodin-Sofortfreisetzung 2 mg verabreicht wurde, ähnlich. Die mittleren AUC-Werte von Tolterodin (6,7 μg-h/L bei Männern gegenüber 7,8 μg-h/L bei Frauen) und des 5-Hydroxymethylmetaboliten (10 μg-h/L bei Männern gegenüber 11 μg-h/L bei Frauen) sind ebenfalls ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin beträgt sowohl bei Frauen als auch bei Männern 2,4 Stunden, und die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt bei Frauen 3,0 Stunden und bei Männern 3,3 Stunden.
Rasse
Rassenbedingte pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht festgestellt.
Niereninsuffizienz
Niereninsuffizienzen können die Disposition von Tolterodin-Sofortfreisetzung und seinen Metaboliten signifikant verändern. In einer Studie, die an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min durchgeführt wurde, waren die Spiegel von Tolterodin-Sofortfreisetzung und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz etwa 2-3-fach höher als bei gesunden Probanden.Die Expositionswerte anderer Metaboliten von Tolterodin (z. B., Tolterodinsäure, N-dealkylierte Tolterodinsäure, N-dealkyliertes Tolterodin und N-dealkyliertes, hydroxyliertes Tolterodin) waren bei niereninsuffizienten Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant höher (10-30fach). Die empfohlene Dosierung für Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion ist DETROL 1 mg zweimal täglich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemeines und ANWENDUNG UND VERABREICHUNG).
Leberinsuffizienz
Leberinsuffizienz kann die Disposition von Tolterodin-Sofortfreisetzung erheblich verändern. In einer Studie, die an zirrhotischen Patienten durchgeführt wurde, war die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin-Sofortfreisetzung bei zirrhotischen Patienten länger (Mittelwert, 7,8 Stunden) als bei gesunden, jungen und älteren Probanden (Mittelwert, 2 bis 4 Stunden). Die Clearance von oral verabreichtem Tolterodin war bei zirrhotischen Patienten wesentlich geringer (1,0 ± 1,7 L/h/kg) als bei den gesunden Probanden (5,7 ± 3,8 L/h/kg). Die empfohlene Dosis für Patienten mit deutlich eingeschränkter Leberfunktion ist DETROL 1 mg zweimal täglich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemeines und ANWENDUNG UND VERABREICHUNG).
Wirkstoffwechselwirkungen
Fluoxetin
Fluoxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und ein potenter Inhibitor der CYP2D6-Aktivität. In einer Studie zur Beurteilung der Wirkung von Fluoxetin auf die Pharmakokinetik von Tolterodin-Sofortfreisetzung und seinen Metaboliten wurde beobachtet, dass Fluoxetin den Metabolismus von Tolterodin-Sofortfreisetzung bei extensiven Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4,8-fachen Anstieg der Tolterodin-AUC führte. Es gab eine 52%ige Abnahme der Cmax und eine 20%ige Abnahme der AUC des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Fluoxetinethus verändert die Pharmakokinetik bei Patienten, die ansonsten extensiveMetabolisierer von Tolterodin-Sofortfreisetzung sind, so dass sie dem pharmakokinetischen Profil bei schlechten Metabolisierern ähnelt. Die Summen der ungebundenen Serumkonzentrationen von Tolterodin-Sofortfreisetzung und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind während der Interaktion nur um 25% höher. Bei gleichzeitiger Verabreichung von DETROL und Fluoxetin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Andere Arzneimittel, die durch Cytochrom P450-Isoenzyme metabolisiert werden
Tolterodin-Sofortfreisetzung verursacht keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch die wichtigsten arzneimittelabbauenden CYP-Enzyme metabolisiert werden. In-vivo-Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass Tolterodin-Sofortfreisetzung nicht zu einer klinisch relevanten Hemmung von CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 führt, was durch die fehlende Beeinflussung der Markerarzneimittel Koffein, Debrisoquin, S-Warfarin und Omeprazol belegt wird. In-vitro-Daten zeigen, dass Tolterodin-Sofortfreisetzung ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 bei hohen Konzentrationen ist (Ki 1,05 μM), während Tolterodin-Sofortfreisetzung sowie der 5-Hydroxymethyl-Metabolit kein signifikantes Hemmungspotenzial bezüglich der anderen Isoenzyme aufweisen.
CYP3A4-Inhibitoren
Die Wirkung einer Tagesdosis von 200 mg Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Tolterodin-Sofortfreisetzung wurde an 8 gesunden Probanden untersucht, die alle schlechte Metabolisierer waren (siehe Pharmakokinetik, Variabilität des Metabolismus für eine Diskussion der schlechten Metabolisierer). In Gegenwart von Ketoconazol stiegen die mittlere Cmax und AUC von Tolterodin um das 2- bzw. 2,5-fache. Aufgrund dieser Befunde sollten andere potente CYP3A-Inhibitoren wie andere Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Miconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z.B., Erythromycin, Clarithromycin) oder Cyclosporin oder Vinblastin können ebenfalls zu einem Anstieg der Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Warfarin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin-Direktfreisetzung 4 mg (2 mg bid) über 7 Tage und einer Einzeldosis Warfarin 25 mg an Tag 4 keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, die Faktor-VII-Suppression oder auf die Pharmakokinetik von Warfarin.
Orale Kontrazeptiva
Tolterodin-Sofortfreisetzung 4 mg (2 mg bid) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 30 μg/Levonorgestrel 150 μg), wie durch die Überwachung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel über einen 2-monatigen Zyklus bei gesunden weiblichen Probanden nachgewiesen wurde.
Diuretika
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin-Sofortfreisetzung bis zu 8 mg (4 mg bid) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen mit harntreibenden Mitteln wie Indapamid, Hydrochlorothiazid, Triamteren, Bendroflumethiazid, Chlorothiazid, Methylchlorothiazid oder Furosemid führte zu keinen unerwünschten elektrokardiographischen (EKG) Wirkungen.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von 2 mg BID und 4 mg BID Tolterodin-immediate release (IR) auf das QT-Intervall wurde in einer 4-Wege-Crossover-, Doppelblind-, Placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg QD) Studie an gesunden männlichen (N=25) und weiblichen (N=23) Probanden im Alter von 18-55 Jahren untersucht. Die Studienteilnehmer nahmen nacheinander 4 Tage lang Moxifloxacin 400 mg QD, Tolterodin 2 mg BID, Tolterodin 4 mg BID und Placebo ein. Die 4 mg BID-Dosis von Tolterodin IR (das Zweifache der höchsten empfohlenen Dosis) wurde gewählt, weil diese Dosis zu einer Tolterodin-Exposition führt, die derjenigen ähnlich ist, die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tolterodin 2 mg BID mit starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten beobachtet wird, die CYP2D6-arme Metabolisierer sind (siehe ARZNEIMITTEL-INTERAKTIONEN). Das QT-Intervall wurde über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Verabreichung gemessen, einschließlich des Zeitpunkts der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Tolterodin und im Steady-State (Tag 4 der Verabreichung).
Tabelle 2 fasst die mittlere Änderung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) im Vergleich zu Placebo vom Ausgangswert bis zum Steady-State zum Zeitpunkt der maximalen Tolterodin- (1 Stunde) und Moxifloxacin-Konzentration (2 Stunden) zusammen. Zur Korrektur des QT-Intervalls für die Herzfrequenz wurden sowohl die Methode von Fridericia (QTcF) als auch eine populationsspezifische Methode (QTcP) verwendet. Es ist nicht bekannt, dass eine einzelne QT-Korrekturmethode valider ist als andere. Das QT-Intervall wurde sowohl manuell als auch maschinell gemessen, und die Daten aus beiden Verfahren werden vorgestellt. Der mittlere Anstieg der Herzfrequenz bei einer 4 mg/Tag-Dosis Tolterodin in dieser Studie betrug 2,0 Schläge/Minute und 6,3 Schläge/Minute bei 8 mg/Tag Tolterodin. Die Veränderung der Herzfrequenz mitMoxifloxacin betrug 0,5 Schläge/Minute.
Tabelle 2: Mittlere (KI) Änderung der QTc vom Ausgangswert bis zum Steadystate (Tag 4 der Dosierung) bei Tmax (relativ zu Placebo)
| Droge/Dosis | N | QTcF (msec) (manuell) | QTcF (msec) (Maschine) | QTcP (msec) (manuell) | QTcP (msec) (Maschine) |
| Tolterodin 2 mg BID* | 48 | 5.01 (0.28, 9.74) |
1.16 (-2.99, 5.30) |
4.45 (-0.37, 9.26) |
2.00 (-1.81, 5.81) |
| Tolterodin 4 mg BID* | 48 | 11,84 (7,11, 16,58) |
5,63 (1,48, 9.77) |
10,31 (5,49, 15,12) |
8,34 (4,53, 12,15) |
| Moxifloxacin 400 mg QD† | 45 | 19.26‡ (15.49, 23.03) |
8.90 (4.77, 13.03) |
19.10‡ (15.32, 22.89) |
9.29 (5.34, 13.24) |
| *Bei T von 1 Std.; 95% max. Konfidenzintervall †Bei Tmax von 2 Std.; 90% Konfidenzintervall ‡Die Auswirkung auf das QT-Intervall bei einer 4-tägigen Moxifloxacin-Dosierung in dieser QT-Studie kann größer sein als typischerweise in QT-Studien mit anderen Arzneimitteln beobachtet. |
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Der Grund für den Unterschied zwischen maschineller und manueller Messung des QT-Intervalls ist unklar.
Der QT-Effekt von Tolterodin-Soforttabletten erschien bei 8 mg/Tag (dem Zweifachen der therapeutischen Dosis) größer als bei 4 mg/Tag. Der Effekt von Tolterodin 8 mg/Tag war nicht so groß wie derjenige, der nach einer viertägigen therapeutischen Dosierung mit der aktiven Kontrollsubstanz Moxifloxacin beobachtet wurde, jedoch überlappten sich die Konfidenzintervalle.
Die Wirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall korrelierte mit der Plasmakonzentration von Tolterodin. Es schien eine größere QTc-Intervall-Verlängerung bei CYP2D6-armen Metabolisierern als bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern nach einer Tolterodin-Behandlung in dieser Studie zu geben.
Diese Studie war nicht darauf ausgelegt, direkte statistische Vergleiche zwischen Medikamenten oder Dosierungen anzustellen. In der internationalen Post-Marketing-Erfahrung mit DETROL oder DETROL LA wurde kein Zusammenhang mit Torsade de Pointes festgestellt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung).
Klinische Studien
DETROL Tabletten wurden in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-wöchigen Studien zur Behandlung der überaktiven Blase mit Symptomen von Dranginkontinenz, Harndrang und Häufigkeit untersucht. Insgesamt 853 Patienten erhielten DETROL 2 mg zweimal täglich und 685 Patienten erhielten Placebo. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (95 %) und weiblich (78 %), mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich, 19 bis 93 Jahre). Zu Beginn der Studie gaben fast alle Patienten an, unter Harndrang zu leiden, und die meisten Patienten wiesen eine erhöhte Miktionsfrequenz und Dranginkontinenz auf. Diese Charakteristika waren in den Studien über die Behandlungsgruppen hinweg gut ausgeglichen.
Die Wirksamkeitsendpunkte für die Studie 007 (siehe Tabelle 3) umfassten die Veränderung vom Ausgangswert für:
- Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche
- Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage)
- Volumen des entleerten Urins pro Miktion (gemittelt über 2 Tage)
Die Wirksamkeitsendpunkte für die Studien 008, 009 und 010 (siehe Tabelle 4) waren identisch mit den oben genannten Endpunkten, mit der Ausnahme, dass die Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage) war.
Tabelle 3: 95%-Konfidenzintervalle (KI) für die Differenz zwischen DETROL (2 mg bid) und Placebo für die mittlere Veränderung in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert in Studie 007
| DETROL (SD) N = 514 |
Placebo (SD) N=508 |
Differenz (95% CI) | |
| Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche | |||
| Mittlerer Ausgangswert | 23.2 | 23.3 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -10.6 (17) | -6.9 (15) | -3.7 (-5.7, -1.6) |
| Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden | |||
| Mittlerer Ausgangswert | 11.1 | 11.3 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0.1) |
| Volumen pro Miktion (mL) | |||
| Mittlerer Ausgangswert | 137 | 136 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) |
| SD = Standardabweichung. * Der Unterschied zwischen DETROL und Placebo war statistisch signifikant. |
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Tabelle 4: 95%-Konfidenzintervalle (KI) für dieDifferenz zwischen DETROL (2 mg bid) und Placebo für die mittlere Veränderung in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert in den Studien 008, 009, 010
| Studie | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Differenz (95% CI) |
| Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro 24 Stunden | |||
| 008 Anzahl der Patienten | 93 | 40 | |
| Mittelwert Ausgangswert | 2.9 | 3.3 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.3 (3.2) | -0.9 (1.5) | 0.5 (-1.3,0.3) |
| 009 Anzahl der Patienten | 116 | 55 | |
| Mittelwert Baseline | 3.6 | 3,5 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.7 (2,5) | -1,3 (2,5) | -0,4 (-1,0,0,2) |
| 010 Anzahl der Patienten | 90 | 50 | |
| Mittelwert Ausgangswert | 3.7 | 3,5 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1,6 (2,4) | -1.1 (2.1) | -0.5 (-1.1,0.1) |
| Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden | |||
| 008 Anzahl der Patienten | 118 | 56 | |
| Mittlerer Ausgangswert | 11.5 | 11.7 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -2.7 (3.8) | -1.6 (3.6) | -1.2* (-2.0,-0.4) |
| 009 Anzahl der Patienten | 128 | 64 | |
| Mittelwert Ausgangswert | 11.2 | 11.3 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -2.3 (2.1) | -1.4 (2.8) | -0.9* (-1.5,-0.3) |
| 010 Anzahl der Patienten | 108 | 56 | |
| Mittelwert Baseline | 11.6 | 11.6 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.7 (2.3) | -1.4 (2.8) | -0.38 (-1.1,0.3) |
| Volumen, das pro Miktion entleert wird (mL) | |||
| 008 Anzahl der Patienten | 118 | 56 | |
| Mittelwert Ausgangswert | 166 | 157 | Mittelwert Veränderung vom Ausgangswert | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) |
| 009 Anzahl der Patienten | 129 | 64 | |
| Mittelwert Ausgangswert | 155 | 158 | |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) |
| 010 Anzahl der Patienten | 108 | 56 | Mittelwert Ausgangswert | 155 | 160 |
| Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) |
| SD = Standardabweichung. * Der Unterschied zwischen DETROL und Placebo war statistisch signifikant. |
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