Die in der Erprobung befindliche Kombinationstherapie von Naltrexon/Bupropion verändert hypothalamische Hirnregionen, die Appetit und Energieverbrauch regulieren, sowie das Belohnungssystem, das das Essverhalten vermittelt. Außerdem deuten klinische Studien darauf hin, dass dieses Kombinationspräparat im Vergleich zu Placebo eine signifikante Gewichtsabnahme induziert, so eine Literaturübersicht von Billes et al.
Die meisten Patienten mit Adipositas sind nicht in der Lage, die Gewichtsabnahme mit Änderungen des Lebensstils allein aufrechtzuerhalten, stellen die Autoren fest. Daher sind Medikamente zur Gewichtsreduktion notwendig, um die Gewichtsabnahme zu erleichtern und langfristig zu halten. Die Autoren führen den begrenzten Erfolg der derzeit verfügbaren Adipositas-Medikamente auf die Komplexität der Gehirnbahnen zurück, die mit Hunger, Essensgelüsten und Essverhalten zusammenhängen.
Naltrexon
Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der eine hohe Affinität für den μ-Opioid-Rezeptor hat, der in das Essverhalten involviert ist. Tierstudien deuten darauf hin, dass Naltrexon den Dopaminanstieg im Nucleus accumbens blockiert, der beim Essen auftritt, und auch die Nahrungsaufnahme, die Suche nach Nahrung und das Binge-like-Essen verringert. In klinischen Studien hat die Monotherapie mit diesem Wirkstoff keine konsistenten Ergebnisse einer verringerten Nahrungsaufnahme beim Menschen erbracht. Dieser Wirkstoff ist derzeit in den USA für die Behandlung von Alkoholismus und Opioidabhängigkeit zugelassen.
Bupropion
Bupropion ist ein atypisches Antidepressivum, das für die Behandlung von Depressionen, saisonalen affektiven Störungen und als Hilfe bei der Raucherentwöhnung zugelassen ist. Dieser Wirkstoff blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin und ist ein schwacher Antagonist des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. In klinischen Studien ist Gewichtsverlust eine häufige Nebenwirkung von Bupropion.
Präklinische Studien
In Tierstudien führt die Injektion von Naltrexon und Bupropion zu einer synergistischen Verringerung der Nahrungsaufnahme, was darauf hindeutet, dass die Wirkstoffe unabhängige und komplementäre Effekte auf das Belohnungssystem haben, so die Autoren. Im Melanocortin-System stimuliert Bupropion die Aktivität der Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Zellen im Hypothalamus, und Naltrexon verstärkt diesen Effekt durch die Blockierung der endogenen opioidvermittelten Autoinhibition der POMC-Zellen. POMC-Zellen produzieren α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH), einen Agonisten von Melanocortin-4-Rezeptoren, der den Appetit verringert und den Energieverbrauch erhöht, wenn er in Tier- und Humanstudien stimuliert wird.
Naltrexon/Bupropion scheint in seiner Wirksamkeit als Appetitzügler mit Lorcaserin und Phentermin/Topiramat vergleichbar zu sein.
Ergebnisse der klinischen Studien
In zwei klinischen Studien – CONTRAVE Obesity Research (COR-I) und COR-II – war der Gewichtsverlust mit Naltrexon/Bupropion vergleichbar mit dem der zugelassenen Medikamente Lorcaserin, Orlistat und Phentermin/Topiramat zur Gewichtsreduktion. In diesen Studien wurden Patienten mit Übergewicht und Adipositas randomisiert über 56 Wochen mit Naltrexon/Bupropion oder Placebo behandelt, zusätzlich zu einer kalorienreduzierten Diät, Verhaltensberatung und erhöhter körperlicher Aktivität. Während COR-I und COR-II auch einen niedrig- und einen hochdosierten Naltrexon/Bupropion-Arm umfassten, wurde die Mehrheit der Patienten mit der empfohlenen Dosierung von 32 mg/Tag Naltrexon mit verzögerter Freisetzung (SR) plus 360 mg/Tag Bupropion SR behandelt.
Patienten, die die empfohlene Dosierung von Naltrexon/Bupropion erhielten, verloren einen signifikant größeren Anteil ihres Körpergewichts (-8,1 % und -8,2 %, in den jeweiligen Studien) im Vergleich zu den Placebo-Gruppen (-1,8 % und -1,4 %; P<0,01 für beide Vergleiche). Der Anteil der Patienten mit einem Gewichtsverlust von ≥5% betrug 63% bzw. 65% in den jeweiligen Behandlungsarmen gegenüber 23% bzw. 22% in den Placebo-Armen (P<0,01).
In der COR-BMOD (BMOD, Verhaltensmodifikation)-Studie zeigten Patienten, die zusätzlich zu einem intensiven, auf Gewichtsverlust ausgelegten Verhaltensmodifikationsprogramm mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, einen signifikant größeren Anteil an Gewichtsverlust (-11.5% vs -7,3%; P<0,01) und einen signifikant höheren Prozentsatz an Patienten mit einem Gewichtsverlust ≥5% (80% vs 60%; P<0,01) im Vergleich zu Patienten, die nur mit dem intensiven Verhaltensmodifikationsprogramm behandelt wurden.
Schließlich zeigten in der COR-Diabetes-Studie Patienten mit Übergewicht und Adipositas mit Typ-2-Diabetes, die zu Naltrexon/Bupropion randomisiert wurden, einen signifikant größeren prozentualen Gewichtsverlust (-5.9% vs. -2,2%; P<0,01) und einen signifikant höheren Prozentsatz von Patienten mit einem Gewichtsverlust ≥5% (53% vs. 24%; P<0.01) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, unabhängig davon, ob die Patienten gleichzeitig Diabetes-Medikamente einnahmen.
Sicherheitsprofil
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion sind Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen und Erbrechen. Diese unerwünschten Ereignisse sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und treten zu Beginn der Behandlung während der Dosiseskalation auf. Geringe Anstiege des mittleren Blutdrucks und der Pulsfrequenz wurden in klinischen Studien berichtet. Die Kombinationsbehandlung war im Vergleich zu Placebo in klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko für depressive/angstbedingte Symptome oder schwerwiegende psychiatrische Ereignisse verbunden.
Die Autoren stellten fest, dass im Jahr 2011 nur 2,7 Millionen Menschen in den USA Medikamente gegen Fettleibigkeit einnahmen, was auf einen geringen Einsatz dieser Mittel hindeutet. Diese geringe Nutzung bedeutet, dass die langfristigen Auswirkungen dieser Medikamente weitgehend unbekannt bleiben.
Quellen
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Kommentar von J. Michael Gonzalez-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (eine Kombination aus Bupropion und Naltrexon) wurde 2014 in den USA zur Vermarktung zugelassen. Im Wesentlichen nimmt diese Medikamentenkombination durch ihren kombinierten Wirkmechanismus das zwanghafte Fressverhalten und die Freude am Fressen weg, was zu einer Gewichtsabnahme führt.
Die Zulassungsstudien von CONTRAVE Obesity Research (COR) umfassten COR-I, COR-II (hier rezensiert), COR-BMOD (BMOD, Verhaltensmodifikation) und COR-Diabetes. Alle COR-Studien waren multizentrisch, doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert und beinhalteten eine 3-wöchige Dosis-Eskalationsphase (von einer Tablette jeden Morgen bis zu zwei Tabletten zweimal am Tag). COR-I und COR-II verglichen Contrave mit Diät, Bewegung und Verhaltensanweisungen bei Patienten, bei denen kein Diabetes diagnostiziert wurde. COR-Diabetes beinhaltete das gleiche Studiendesign, konzentrierte sich aber auf Patienten mit Diabetes. COR-BMOD verglich eine intensive Verhaltensmodifikation mit Contrave.
Die Gewichtsabnahme war mit Contrave durchweg signifikant besser als in der Vergleichsgruppe. Die Zulassungsdaten dokumentierten bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eine bessere Senkung des Hämoglobin-A1c-Wertes mit Contrave als mit Placebo. Darüber hinaus führte Contrave bei einer Untergruppe von 124 Patienten in der COR-I-Studie zu einem stärkeren Verlust an Fettmasse als Placebo; bewertet mit einer DXA-Körperzusammensetzungsanalyse.
Die signifikanteste Nebenwirkung von Contrave war Übelkeit, die 32,5 % der 2.545 mit dem Kombinationspräparat behandelten Patienten betraf, verglichen mit 6,7 % der 1.515 mit Placebo behandelten Patienten. Die Übelkeit ist auf die Naltrexon-Komponente zurückzuführen. Das ist der Grund, warum die Medikation jede Woche um eine Tablette pro Tag erhöht werden muss. Außerdem ist dies der Grund, warum eine separate Dosierung der Komponenten nicht praktikabel ist. Im Vergleich zu den 8 mg Naltrexon in jeder Contrave-Tablette beginnen die Naltrexon-Tabletten bei 50 mg.