Am 20. Februar 1914 wurde die Gründungsurkunde für die neu gegründete Peoples Hospital Company eingereicht. Am 1. März 1915 wurde das neue Krankenhaus in der West Cedar Street mit 125 Betten eröffnet und erhielt den Namen Peoples Hospital. Später im Jahr 1926 wurde das Peoples Hospital eine gemeinnützige Einrichtung, um die unterversorgten Menschen in Akron besser zu versorgen.
Im Jahr 1971 wurde das Krankenhaus vom Peoples Hospital in Akron General Medical Center umbenannt.
Von 1971 bis 1975 wurden im Akron General Hospital Renovierungen vorgenommen, die Arztpraxen, eine Koronarstation, neue Patientenzimmer, eine Hämodialyseeinheit, neue Verwaltungsbüros, eine erweiterte Strahlentherapieeinheit, neue Koronarstresslabore und ein Parkdeck mit 476 Stellplätzen umfassten.
Im Jahr 2008 eröffnete Akron General in Zusammenarbeit mit dem Akron Children’s Hospital eine neue Notaufnahme für Kinder und Erwachsene auf dem Satellitencampus in Bath, Ohio. Die neue Notaufnahme hat eine Fläche von 17.000 Quadratmetern und umfasst 18 Notfallbetten. Die Versorgung von Erwachsenen wird von Ärzten des Akron General übernommen, während pädiatrische Fälle vom Akron Children’s Hospital behandelt werden.
Im Jahr 2013 wurde bekannt gegeben, dass sie eine unverbindliche Absichtserklärung unterschrieben hatten, von einem Joint Venture des gewinnorientierten Nashville-basierten, Community Health Systems und der Cleveland Clinic gekauft zu werden. Der Kauf hätte Akron General in ein gewinnorientiertes Krankenhaus verwandelt. Im Jahr 2014 gab die Krankenhausverwaltung bekannt, dass sie aufgrund grundlegender Meinungsverschiedenheiten nicht mehr in Gesprächen mit Community Health Systems oder der Cleveland Clinic sei.
Im Jahr 2014 investierte das national gerankte Gesundheitssystem, die Cleveland Clinic, 100 Millionen Dollar in das Akron General Medical Center und wurde Minderheitseigentümer des Krankenhauses. Zusätzlich erlaubte der Deal der Cleveland Clinic, das Krankenhaus nach einem Jahr zu übernehmen, und die Cleveland Clinic durfte drei Vorstandsmitglieder im Vorstand von Akron Gen wählen.
Im Jahr 2015 beschloss die Cleveland Clinic, das Krankenhaus zu übernehmen, und Akron General wurde offiziell ein Teil der Cleveland Clinic, nachdem sowohl der Generalstaatsanwalt von Ohio als auch die Federal Trade Commission die Fusion genehmigt hatten. Die Cleveland Clinic würde die Schulden von Akron General in Höhe von 150 Millionen Dollar übernehmen und 30 Millionen Dollar für Verbesserungen am Krankenhaus ausgeben, darunter eine neue Notaufnahme und ein moderneres elektronisches Krankenakten-System. Die Fusion war insgesamt eine der größten gesundheitsbezogenen Fusionen in der jüngeren Geschichte Ohios. Außerdem wurde später bekannt gegeben, dass die Fusion das Akron General vor dem Bankrott bewahrt hat.
Im Jahr 2018 eröffnete das Krankenhaus ein neues Gebäude mit einer Notaufnahme, einer 19-Betten-Beobachtungseinheit und Verwaltungsbüros. Das Projekt kostete das Krankenhaus 49,3 Millionen Dollar und fügte eine Fläche von 67.000 Quadratmetern hinzu, was fast eine Verdreifachung der Größe der vorherigen Notaufnahme bedeutet. Auf dem Dach des neuen Gebäudes befindet sich ein Hubschrauberlandeplatz und eine Brücke im zweiten Stock verbindet das Gebäude mit dem Rest des Krankenhaus-Campus.