Jerry Seinfeld wurde in Brooklyn, New York, als Sohn von Betty (Hesney) und Kalman Seinfeld geboren. Sein Vater war ungarisch-jüdischer Abstammung, während Jerrys Großeltern mütterlicherseits, Salha und Selim Hosni, syrisch-jüdische Einwanderer (aus Aleppo) waren. In jungen Jahren zog er mit seiner Familie, einschließlich seiner Schwester Carolyn, in den Vorort Massepequa, Long Island. Jerrys Vater, der einen großartigen Sinn für Humor hatte, war ein kommerzieller Schildermacher.
Jerry besuchte das Oswego College im Hinterland von New York, wechselte aber zum Queens College in New York City. Nach kurzen Auftritten in College-Produktionen entwickelte er Interesse an Stand-up-Comedy. Direkt nach dem College-Abschluss nahm er an der Amateur-Show „Catch a Rising Star“ in New York teil (1976).
Er trat weiterhin in lokalen Clubs und in den Catskill Mountain Resorts auf, bis seine Karriere durch einen Auftritt in einem HBO-Special mit Rodney Dangerfield angekurbelt wurde (1976). Die Karriere startete nach seinem ersten erfolgreichen Auftritt in der Tonight Show Starring Johnny Carson (1962), Mai 1981, im Alter von 27 Jahren. Es folgten Auftritte in der The Merv Griffin Show (1962). Außerdem trat er viermal als Frankie in der Sitcom Benson (1979) auf. Nachdem er abrupt aus der Show gefeuert wurde, schwor er sich, nie wieder eine Sitcom zu machen, es sei denn, er hätte mehr Kontrolle. Diese Gelegenheit ergab sich, als er 1989 eingeladen wurde, eine Sitcom für NBC zu kreieren und sich mit dem einstigen Stand-up-Kollegen Larry David zusammentat.
Die Weiterentwicklung von „The Seinfeld Chronicles“ zum langlaufenden Serienphänomen Seinfeld (1989) wurde von dessen Mitschöpfer und Co-Executive Producer Larry David beendet. Noch immer unverheiratet, zog er zurück nach New York City in ein neues, mehrstöckiges Multimillionen-Dollar-Apartment am Central Park West, nur die Straße hinunter von seinem kleinen Junggesellen-Studio in der West 81st.