B-Type Natriuretic Peptide Levels: Diagnostik und Prognose bei kongestiver Herzinsuffizienz

Obwohl große Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) zu Behandlungen geführt haben, die zu einer Verbesserung der Symptomatik und einer Verlängerung des Lebens führen, bleibt die CHF weiterhin eine große klinische Herausforderung, insbesondere in den Bereichen Diagnose, Prognose und Risikostratifizierung. Zum ersten Mal seit der Einführung der Echokardiographie vor etwa 20 Jahren scheint ein einfacher Bluttest einen bedeutenden Fortschritt in diesen Bereichen zu bieten.

B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) ist ein Neurohormon, das hauptsächlich in den Herzkammern als Reaktion auf Volumenexpansion und Drucküberlastung sezerniert wird.1,2 Die Aktivierung von BNP bei Patienten mit linksventrikulärer (LV) Dysfunktion hat sowohl hinsichtlich seiner diagnostischen als auch prognostischen Eigenschaften erhebliches Interesse hervorgerufen. Obwohl Daten gezeigt haben, dass BNP-Spiegel mit dem Schweregrad und der Prognose der Herzinsuffizienz korrelieren,3,4 konnte BNP erst nach der Entwicklung eines schnellen, kostengünstigen Assays im aktiven klinischen Umfeld eingesetzt werden. Tatsächlich deuten aktuelle Daten, einschließlich des Artikels von Berger et al.5 in dieser Ausgabe von Circulation, darauf hin, dass BNP seine Rolle in diesen Bereichen endgültig gefestigt hat.

BNP in der Diagnose von Dyspnoe

Damit diagnostische Screening-Tests in der Akutversorgung nützlich sind, sollte ein Test für sich genommen einen hohen negativen Vorhersagewert haben und zusammen mit klinischen Befunden bei der Identifizierung von Patienten helfen, deren Dyspnoe eine Folge von CHF ist. Davis et al,6 die die natriuretischen Hormone atriales natriuretisches Peptid und BNP bei 52 Patienten mit akuter Dyspnoe maßen, fanden heraus, dass die BNP-Konzentration im Aufnahmeplasma die endgültige Diagnose genauer widerspiegelt als die Ejektionsfraktion oder die Konzentration des atrialen natriuretischen Peptids im Plasma. Dao et al7 verwendeten den neu verfügbaren Point-of-Care-Schnelltest für BNP (Triage Assay, Biosite Inc) bei 250 Patienten, die sich im San Diego VA Healthcare Urgent Care Center vorstellten. Die Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz (n= 97) hatten eine mittlere BNP-Konzentration von 1076±138 pg/mL, während die Gruppe ohne Herzinsuffizienz (n=139) eine mittlere BNP-Konzentration von 38±4 pg/mL aufwies. BNP bei einem Cutpoint von 80 pg/mL erwies sich als hochsensitiv und hochspezifisch für die Diagnose von CHF. Der negative prädiktive Wert von BNP-Werten unter 80 pg/mL betrug 98% für die Diagnose von CHF. Eine multivariate Analyse ergab, dass nach Berücksichtigung aller nützlichen Hilfsmittel zur Diagnosestellung durch den Arzt der Notaufnahme die BNP-Werte weiterhin aussagekräftige diagnostische Informationen lieferten, die von anderen klinischen Variablen nicht zur Verfügung standen.

Kürzlich konnten Morrison et al8 zeigen, dass ein Schnelltest für BNP helfen kann, zwischen pulmonalen und kardialen Ursachen der Dyspnoe zu differenzieren. Einige Arten von Lungenerkrankungen, wie Cor pulmonale, Lungenkrebs und Lungenembolie, wiesen zwar erhöhte BNP-Werte auf, diese waren jedoch in der Regel nicht in demselben Ausmaß erhöht wie bei Patienten mit akuter LV-Dysfunktion.

Die oben genannten Studien bildeten die Grundlage für die kürzlich abgeschlossene multinationale Breathing Not Properly (BNP)-Studie.9 In dieser einzigartigen groß angelegten Studie wurden 1586 Patienten mit akuter Atemnot untersucht. BNP war nicht nur in der Lage, CHF von Nicht-CHF-Ursachen der Dyspnoe zu unterscheiden (Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve=0,91), mit guter Spezifität und hohen negativen Vorhersagewerten, sondern ein einzelner BNP-Wert war genauer als sowohl der National Health and Nutrition Examination Score als auch Framingham, die beiden wohl am häufigsten verwendeten Kriterien zur Diagnose von CHF (Abbildung 1).

BNP als prognostischer Marker bei Herzinsuffizienz

Einige Algorithmen, die verschiedene hämodynamische Variablen oder symptomatische Indizes einbeziehen, wurden entwickelt, um die Prognose eines einzelnen Herzinsuffizienz-Patienten zu beurteilen.10,11 Die meisten Einzelvariablen-Marker zeichnen sich jedoch durch eine unbefriedigende Unterscheidung von Patienten mit und ohne erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Herzinsuffizienz aus.10

BNP hat sich als leistungsfähiger Marker für die Prognose und Risikostratifizierung im Rahmen der Herzinsuffizienz erwiesen. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 78 Patienten, die in eine Klinik für Herzinsuffizienz überwiesen wurden, zeigte BNP eine signifikante Korrelation mit dem Überlebensscore für Herzinsuffizienz.12 Darüber hinaus standen Veränderungen der BNP-Plasmaspiegel in signifikantem Zusammenhang mit Veränderungen der Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten und waren ein starker Prädiktor für die Verschlechterung des Funktionsstatus. Harrison et al13 überwachten 325 Patienten über 6 Monate nach einem Indexbesuch in der Notaufnahme wegen Dyspnoe. Höhere BNP-Werte waren mit einer progressiv schlechteren Prognose assoziiert (Abbildung 2). Das relative Risiko, nach 6 Monaten an Herzinsuffizienz zu sterben, betrug bei Patienten mit BNP-Werten >230 pg/ml 24.

Die Risikostratifizierung von Herzinsuffizienz wird durch die Tatsache erschwert, dass es sich bei der Herzinsuffizienz um eine Multisystemerkrankung handelt, die eine veränderte Regulation neurohormonaler Systeme und eine veränderte Funktion anderer Systeme, wie der Nieren- und Skelettmuskulatur, beinhaltet.14 Dennoch haben CHF-Studien ergeben, dass bis zu 50 % der Todesfälle auf eine Arrhythmie und nicht auf eine Verschlechterung der Pumpfunktion zurückzuführen sind. Obwohl andere Marker des hämodynamischen Status helfen könnten, die Schwere der Erkrankung zu beurteilen, könnte BNP der erste Marker sein, der auch den physiologischen Versuch widerspiegelt, die pathophysiologischen Veränderungen zu kompensieren und die Kreislaufhomöostase wiederherzustellen.15 Daher könnte man erwarten, dass BNP sowohl die mechanische Dysfunktion als auch die arrhythmische Instabilität als die am häufigsten an der Mortalität der Herzinsuffizienz beteiligten Mechanismen beeinflusst. Berger und seine Kollegen haben eine lobenswerte Arbeit geleistet, um die Rolle von BNP als prognostischer Marker für den plötzlichen, vermutlich arrhythmischen Tod bei Herzinsuffizienz zu zementieren. Sie verfolgten 452 Patienten mit Ejektionsfraktionen <35% über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren und fanden heraus, dass der BNP-Spiegel der einzige unabhängige Prädiktor für den plötzlichen Tod war. Ihr Grenzwert von 130 pg/ml ist ähnlich dem von Dao7 verwendeten Wert von 80 pg/ml und dem Grenzwert des Schnelltests von 100 pg/ml.

Die Bedeutung der Ergebnisse von Berger et al5 wird durch das erneute Interesse an der Verhinderung des plötzlichen Herztodes durch den Einsatz von implantierbaren Herzdefibrillatoren (ICDs) unterstrichen.16 Um den maximalen Nutzen dieser kostspieligen Geräte zu erreichen, muss man in der Lage sein zu prognostizieren, welche Patienten mit einem ICD besser abschneiden werden. Ihr Artikel unterstreicht, dass BNP die Spezifizierung einer Patientengruppe mit einem deutlich höheren Risiko für einen plötzlichen Tod erlaubt, was darauf hindeutet, dass es eine zusätzliche einfache Methode ist, um Patienten zu identifizieren, die von einer ICD-Implantation profitieren könnten.

Future Use of BNP Levels: Ein Marker für die Therapie der Herzinsuffizienz

Stationäre Modulation der Behandlung

Wiederaufnahme nach Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz ist erstaunlich häufig, schätzungsweise 44 % nach 6 Monaten in der Medicare-Population.17 In Anbetracht der Tatsache, dass Krankenhausaufenthalte die Hauptkomponente der Kosten für die Patientenversorgung darstellen (70 % bis 75 % der gesamten direkten Kosten),18 ist eine Reduzierung der Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz ein angemessenes Ziel, unabhängig davon, welche Behandlungsmodalitäten eingesetzt werden.

Da BNP ein volumensensitives Hormon mit einer kurzen Halbwertszeit (18 bis 22 Minuten) ist, könnte der BNP-Spiegel eine Zukunft haben, wenn es darum geht, die Therapie mit Diuretika und Vasodilatatoren bei der Vorstellung mit dekompensierter Herzinsuffizienz zu steuern. Cheng et al19 fanden heraus, dass Patienten, die in den 30 Tagen nach der Entlassung nicht wieder aufgenommen wurden, durch fallende BNP-Spiegel während des Krankenhausaufenthalts charakterisiert werden konnten. Auf der anderen Seite hatten Patienten, die in den 30 Tagen nach der Entlassung wieder aufgenommen wurden oder verstarben, trotz ihrer allgemeinen „klinischen“ Verbesserung keinen solchen Rückgang der BNP-Spiegel bei ihrer Index-Hospitalisierung. In einer Studie von Kazenegra et al.20 wiesen Patienten, die hämodynamisch überwacht wurden, Veränderungen des Keildrucks auf, die stark mit sinkenden BNP-Werten und klinischer Verbesserung korrelierten. Daher könnte es in Zukunft möglich sein, dass die Titration von Vasodilatatoren nicht mehr die Swan-Ganz-Katheterisierung erfordert, sondern die Verwendung eines BNP-Spiegels als Surrogat für den Wedge-Druck und vielleicht nicht-invasive Herzzeitvolumenmessungen (Bio-Z, Cardiodynamics) als Maß für das Herzzeitvolumen. Interessanterweise haben Patienten, die das Medikament Natrecor (exogenes BNP; Scios Inc) erhalten, 6 Stunden nach Absetzen von Natrecor niedrigere endogene BNP-Spiegel als zum Zeitpunkt der Aufnahme (eigene unveröffentlichte Daten des Autors).

Ambulante Behandlung

Die Korrelation zwischen dem Absinken des BNP-Spiegels und der Verbesserung der Symptome (und des späteren Outcomes) des Patienten während des Krankenhausaufenthaltes lässt vermuten, dass eine BNP-gesteuerte Behandlung eine „maßgeschneiderte Therapie“ in einer ambulanten Umgebung, wie z.B. in einer hausärztlichen oder kardiologischen Klinik, effektiver machen könnte. Die Australia-New Zealand Heart Failure Group analysierte Plasma-Neurohormone zur Vorhersage von unerwünschten Ergebnissen und dem Ansprechen auf die Behandlung bei 415 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, die nach dem Zufallsprinzip Carvedilol oder ein Placebo erhielten.21 Sie fanden heraus, dass BNP der beste prognostische Prädiktor für den Erfolg oder Misserfolg von Carvedilol war. Kürzlich randomisierten Troughton et al.22 69 Patienten zu einer N-terminalen BNP (N-BNP)-gesteuerten Behandlung gegenüber einer symptomgesteuerten Therapie. Patienten, die eine N-BNP-gesteuerte Therapie erhielten, wiesen niedrigere N-BNP-Werte auf, zusammen mit einer geringeren Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Wiederaufnahme und neuen Episoden dekompensierter CHF.

Obwohl BNP-Werte bei der Steuerung der Therapie im ambulanten Bereich hilfreich sein können, muss das Ausmaß der Schwankungen der BNP-Werte bei einem einzelnen Patienten im Laufe der Zeit ermittelt werden, bevor die BNP-Werte zur Titration der medikamentösen Therapie verwendet werden können.

Vielleicht sollten Patienten mit hohen BNP-Spiegeln, die nicht auf die Behandlung ansprechen, für andere Arten von Therapien in Betracht gezogen werden, wie z. B. Herztransplantation oder ventrikuläre Hilfsgeräte. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit Patienten, die zur Behandlung der Herzinsuffizienz im Endstadium ventrikuläre Unterstützungssysteme erhielten, schienen die BNP-Spiegel zu sinken, wenn ein Remodeling des Herzens stattfand, und ein früher Abfall der BNP-Plasmakonzentration war ein Hinweis auf die Erholung der Herzfunktion während der mechanischen Kreislaufunterstützung.23

Schlussfolgerung: A Cautionary Note

Wie bei anderen Tests dieser Generation, bei denen auf die anfängliche Aufregung eine gewisse Enttäuschung folgte, als sich die Realität einstellte, muss in Bezug auf die BNP-Werte noch viel Arbeit geleistet werden. Obwohl BNP die diagnostische Genauigkeit bei Patienten, die sich mit Dyspnoe vorstellen, deutlich verbessert, ist es kein eigenständiger Test. Der Arzt muss eine adäquate Anamnese und körperliche Untersuchung sowie die Fähigkeit zur Interpretation anderer Labortests, wie z. B. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, mitbringen. In unserer eigenen Einrichtung haben wir festgestellt, dass der negative prädiktive Wert von BNP-Werten unter 100 pg/ml die stärkste Eigenschaft dieses Peptids ist. Obwohl der positive prädiktive Wert bei einem gegebenen Patienten bei einem Cutoff von 100 pg/ml 80 % beträgt, werden die meisten Patienten mit signifikanter Herzinsuffizienz als Ursache ihrer Dyspnoe Werte von >400 pg/ml haben. Bei Patienten, die Werte zwischen 100 und 400 pg/ml aufweisen, muss man also eine LV-Dysfunktion ohne Exazerbation, eine Lungenembolie und ein Cor pulmonale ausschließen.

Die Zukunft des BNP-Tests sieht vielversprechend aus. Wir müssen ihr weiterhin helfen, ihre Identität für Patienten mit Herzinsuffizienz zu finden.

Fußnoten