CLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Dutasterid hemmt die Umwandlung von Testosteron in DHT. DHT ist das Androgen, das hauptsächlich für die anfängliche Entwicklung und anschließende Vergrößerung der Prostata verantwortlich ist. Testosteron wird durch das Enzym 5-Alpha-Reduktase in DHT umgewandelt, das in 2 Isoformen, Typ 1 und Typ 2, existiert. Das Typ-2-Isoenzym ist vor allem in den reproduktiven Geweben aktiv, während das Typ-1-Isoenzym auch für die Testosteronumwandlung in der Haut und der Leber verantwortlich ist.
Dutasterid ist ein kompetitiver und spezifischer Inhibitor sowohl der Typ-1- als auch der Typ-2-Isoenzyme der 5-Alpha-Reduktase, mit denen es einen stabilen Enzymkomplex bildet. Die Dissoziation aus diesem Komplex wurde unter in vitro- und in vivo-Bedingungen untersucht und ist extrem langsam. Dutasterid bindet nicht an den menschlichen Androgenrezeptor.
Pharmakodynamik
Wirkung auf 5-Alpha-Dihydrotestosteron und Testosteron
Die maximale Wirkung von täglichen Dosen Dutasterid auf die Reduktion von DHT ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet. Nach 1 und 2 Wochen täglicher Dosierung mit Dutasterid 0,5 mg waren die mittleren Serum-DHT-Konzentrationen um 85 % bzw. 90 % reduziert. Bei Patienten mit BPH, die 4 Jahre lang mit Dutasterid 0,5 mg/Tag behandelt wurden, betrug die mediane Abnahme des Serum-DHT 94% nach 1 Jahr, 93% nach 2 Jahren und 95% nach 3 und 4 Jahren. Der mediane Anstieg des Serumtestosterons betrug 19 % nach 1 und 2 Jahren, 26 % nach 3 Jahren und 22 % nach 4 Jahren, wobei die mittleren und medianen Werte innerhalb des physiologischen Bereichs blieben.
Bei Patienten mit BPH, die vor der transurethralen Resektion der Prostata bis zu 12 Wochen lang mit 5 mg/Tag Dutasterid oder Placebo behandelt wurden, waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Prostatagewebe in der Dutasterid-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger (784 bzw. 5.793 pg/g, P <0,001). Die mittlere Testosteronkonzentration im Prostatagewebe war in der Dutasterid-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant höher (2.073 bzw. 93 pg/g, P <0,001).
Erwachsene Männer mit einem genetisch vererbten 5-Alpha-Reduktase-Mangel vom Typ 2 haben ebenfalls verminderte DHT-Spiegel. Diese 5-Alpha-Reduktase-defizienten Männer haben lebenslang eine kleine Prostata und entwickeln keine BPH. Außer den damit verbundenen urogenitalen Defekten, die bei der Geburt vorhanden sind, wurden keine anderen klinischen Anomalien, die mit dem 5-Alpha-Reduktase-Mangel zusammenhängen, bei diesen Individuen beobachtet.
Wirkungen auf andere Hormone
Bei gesunden Probanden wurde eine 52-wöchige Behandlung mit Dutasterid 0.5 mg/Tag (n = 26) führte im Vergleich zu Placebo (n = 23) zu keiner klinisch signifikanten Veränderung von Sexualhormon-bindendem Globulin, Estradiol, luteinisierendem Hormon, Follikel-stimulierendem Hormon, Thyroxin (freies T4) und Dehydroepiandrosteron. Statistisch signifikante, Baseline-bereinigte mittlere Anstiege im Vergleich zu Placebo wurden für das Gesamt-Testosteron nach 8 Wochen (97,1 ng/dL, P <0,003) und das Thyreoidea-stimulierende Hormon nach 52 Wochen (0,4 mcIU/mL, P <0,05) beobachtet. Die medianen prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der Dutasterid-Gruppe betrugen 17,9 % für Testosteron nach 8 Wochen und 12,4 % für das Thyreoidea-stimulierende Hormon nach 52 Wochen. Nach dem Absetzen von Dutasterid für 24 Wochen waren die mittleren Werte von Testosteron und schilddrüsenstimulierendem Hormon in der Gruppe der Probanden mit verfügbaren Daten zum Zeitpunkt des Besuchs auf den Ausgangswert zurückgekehrt. Bei Probanden mit BPH, die in einer großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Dutasterid behandelt wurden, gab es einen mittleren prozentualen Anstieg des luteinisierenden Hormons von 12 % nach 6 Monaten und 19 % nach 12 und 24 Monaten.
Sonstige Wirkungen
Plasma-Lipid-Panel und Knochenmineraldichte wurden nach 52 Wochen Dutasterid 0,5 mg einmal täglich bei gesunden Probanden untersucht. Es gab keine Veränderung der Knochenmineraldichte, gemessen mit der Dual Energy X-Ray Absorptiometry im Vergleich zu Placebo oder dem Ausgangswert. Darüber hinaus wurde das Plasma-Lipid-Profil (d.h. Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte, Lipoproteine hoher Dichte, Triglyceride) durch Dutasterid nicht beeinflusst. In einer Teilpopulation (n = 13) der 1-Jahres-Studie mit gesunden Freiwilligen wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in den Reaktionen der Nebennierenhormone auf die Stimulation mit adrenocorticotropem Hormon (ACTH) beobachtet.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach der Verabreichung einer einzelnen 0,5-mg-Dosis einer Weichgelatinekapsel beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) von Dutasterid 2 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit bei 5 gesunden Probanden beträgt ungefähr 60% (Bereich: 40% bis 94%). Wenn das Medikament mit Nahrung verabreicht wird, wurden die maximalen Serumkonzentrationen um 10% bis 15% reduziert. Diese Reduktion ist von keiner klinischen Bedeutung.
Verteilung
Pharmakokinetische Daten nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe zeigen, dass Dutasterid ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 L) hat. Dutasterid wird in hohem Maße an Plasmaalbumin (99,0 %) und alpha-1-saures Glykoprotein (96,6 %) gebunden.
In einer Studie mit gesunden Probanden (n = 26), die 12 Monate lang 0,5 mg/Tag Dutasterid erhielten, lagen die Dutasterid-Konzentrationen im Samen nach 12 Monaten im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich: 0,4 bis 14 ng/ml) und erreichten, ähnlich wie im Serum, nach 6 Monaten Steady-State-Konzentrationen. Im Durchschnitt verteilten sich nach 12 Monaten 11,5 % der Serum-Dutasterid-Konzentrationen im Sperma.
Metabolismus und Elimination
Dutasterid wird beim Menschen extensiv metabolisiert. In-vitro-Studien zeigten, dass Dutasterid durch die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Beide Isoenzyme produzierten die Metaboliten 4′-Hydroxydutasterid, 6-Hydroxydutasterid und 6,4′-Dihydroxydutasterid. Darüber hinaus wurde der 15-Hydroxydutasterid-Metabolit durch CYP3A4 gebildet. Dutasterid wird in vitro nicht durch die menschlichen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 metabolisiert. Im Humanserum wurden nach der Verabreichung bis zum Steady-State unverändertes Dutasterid, 3 Hauptmetaboliten (4′-Hydroxydutasterid, 1,2-Dihydrodutasterid und 6-Hydroxydutasterid) und 2 Nebenmetaboliten (6,4′-Dihydroxydutasterid und 15-Hydroxydutasterid) nachgewiesen, wie durch Massenspektrometrie ermittelt wurde. Die absolute Stereochemie der Hydroxyladditionen in den Positionen 6 und 15 ist nicht bekannt. In vitro sind die 4′-Hydroxydutasterid- und 1,2-Dihydrodutasterid-Metaboliten viel weniger potent als Dutasterid gegen beide Isoformen der menschlichen 5-Alpha-Reduktase. Die Aktivität von 6β-Hydroxydutasterid ist mit der von Dutasterid vergleichbar.
Dutasterid und seine Metaboliten wurden hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden. Bezogen auf die Dosis gab es etwa 5% unverändertes Dutasterid (~1% bis ~15%) und 40% als Dutasterid-verwandte Metaboliten (~2% bis ~90%). Im Urin wurden nur Spurenmengen von unverändertem Dutasterid gefunden (<1%). Daher betrug die nicht nachgewiesene Dosis im Durchschnitt etwa 55% (Bereich: 5% bis 97%).
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Dutasterid beträgt im Steady-State etwa 5 Wochen. Die durchschnittliche Steady-State-Serum-Dutasterid-Konzentration betrug 40 ng/mL nach 0,5 mg/Tag über 1 Jahr. Nach täglicher Verabreichung erreichen die Dutasterid-Serumkonzentrationen 65% der Steady-State-Konzentration nach 1 Monat und ungefähr 90% nach 3 Monaten. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Dutasterid bleiben die Serumkonzentrationen für bis zu 4 bis 6 Monate nach Absetzen der Behandlung nachweisbar (größer als 0,1 ng/ml).
Spezifische Populationen
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Geriatrische Patienten
Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer einzelnen 5-mg-Dosis Dutasterid untersucht. In dieser Einzeldosis-Studie nahm die Halbwertszeit von Dutasterid mit dem Alter zu (ca. 170 Stunden bei Männern im Alter von 20 bis 49 Jahren, ca. 260 Stunden bei Männern im Alter von 50 bis 69 Jahren und ca. 300 Stunden bei Männern älter als 70 Jahre). Von den 2.167 Männern, die in den 3 Zulassungsstudien mit Dutasterid behandelt wurden, waren 60% 65 Jahre und älter und 15% 75 Jahre und älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
Männliche und weibliche Patienten
AVODART ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Die Pharmakokinetik von Dutasterid bei Frauen wurde nicht untersucht.
Rassische und ethnische Gruppen
Die Auswirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Auswirkung der Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Allerdings werden weniger als 0,1 % einer 0,5-mg-Steady-State-Dosis von Dutasterid im menschlichen Urin wiedergefunden, so dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung zu erwarten ist.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid extensiv metabolisiert wird, könnte die Exposition bei hepatisch eingeschränkten Patienten höher sein.
Arzneimittelwechselwirkungsstudien
Cytochrom-P450-Inhibitoren
Es wurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt, um die Auswirkungen von CYP3A-Enzyminhibitoren auf die Pharmakokinetik von Dutasterid zu bewerten. Basierend auf In-vitro-Daten können jedoch die Blutkonzentrationen von Dutasterid in Gegenwart von Inhibitoren von CYP3A4/5 wie Ritonavir, Ketoconazol, Verapamil, Diltiazem, Cimetidin, Troleandomycin und Ciprofloxacin ansteigen.
Dutasterid hemmt nicht den In-vitro-Stoffwechsel von Modellsubstraten für die wichtigsten menschlichen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) bei einer Konzentration von 1.000 ng/mL, die 25-mal höher ist als die Steady-State-Serumkonzentrationen beim Menschen.
Alpha-adrenerge Antagonisten
In einer einzeitigen Crossover-Studie an gesunden Probanden hatte die Verabreichung von Tamsulosin oder Terazosin in Kombination mit AVODART keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik der beiden alpha-adrenergen Antagonisten. Obwohl die Wirkung der Verabreichung von Tamsulosin oder Terazosin auf die pharmakokinetischen Parameter von Dutasterid nicht ausgewertet wurde, war die prozentuale Veränderung der DHT-Konzentrationen für AVODART allein im Vergleich zur Kombinationsbehandlung ähnlich.
Kalziumkanalantagonisten
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde eine Abnahme der Clearance von Dutasterid bei gleichzeitiger Verabreichung mit den CYP3A4-Inhibitoren Verapamil (-37%, n = 6) und Diltiazem (-44%, n = 5) festgestellt. Im Gegensatz dazu wurde keine Abnahme der Clearance beobachtet, wenn Amlodipin, ein weiterer Kalziumkanalantagonist, der kein CYP3A4-Inhibitor ist, zusammen mit Dutasterid verabreicht wurde (+7%, n = 4).
Die Abnahme der Clearance und die anschließende Erhöhung der Exposition gegenüber Dutasterid in Gegenwart von Verapamil und Diltiazem wird als klinisch nicht signifikant angesehen. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Cholestyramin
Die Verabreichung einer einzelnen 5-mg-Dosis von AVODART, gefolgt von 12 g Cholestyramin 1 Stunde später, hatte keinen Einfluss auf die relative Bioverfügbarkeit von Dutasterid bei 12 normalen Probanden.
Digoxin
In einer Studie mit 20 gesunden Probanden veränderte AVODART die Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin nicht, wenn es gleichzeitig in einer Dosis von 0,5 mg/Tag über 3 Wochen verabreicht wurde.
Warfarin
In einer Studie mit 23 gesunden Probanden veränderte eine 3-wöchige Behandlung mit AVODART 0.5 mg/Tag veränderte in einer Studie mit 23 gesunden Probanden weder die Steady-State-Pharmakokinetik der S- oder R-Warfarin-Isomere noch die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit, wenn es zusammen mit Warfarin verabreicht wurde.
Sonstige Begleittherapie
Obwohl keine spezifischen Wechselwirkungsstudien mit anderen Substanzen durchgeführt wurden, nahmen etwa 90 % der Probanden in den 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, die AVODART erhielten, gleichzeitig andere Medikamente ein. Bei gleichzeitiger Verabreichung von AVODART mit Anti-Hyperlipidämika, ACE-Hemmern, beta-adrenergen Blockern, Kalziumkanalblockern, Kortikosteroiden, Diuretika, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Phosphodiesterase-Typ-V-Hemmern und Chinolon-Antibiotika konnten keine klinisch bedeutsamen unerwünschten Wechselwirkungen mit der gleichzeitigen Therapie mit AVODART festgestellt werden.
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Studien zur Toxikologie des zentralen Nervensystems
Bei Ratten und Hunden führte die wiederholte orale Verabreichung von Dutasterid bei einigen Tieren zu Anzeichen von unspezifischer, reversibler, zentral vermittelter Toxizität ohne begleitende histopathologische Veränderungen bei einer Exposition, die das 425- bzw. 315-fache der erwarteten klinischen Exposition (des parentalen Wirkstoffs) betrug.
Dermale Absorption beim Kaninchen
In einer Studie zur dermalen Pharmakokinetik beim Kaninchen führte die dermale Absorption von Dutasterid in CAPMUL (Glyceryloleat) zu Serumkonzentrationen von 2,7 bis 40,5 mcg/h/mL für Dosen von 1 bis 20 mg/mL bzw. 56 % bis 100 % des applizierten Dutasterids, das unter verschlossenen und verlängerten Bedingungen absorbiert wurde. AVODART Weichgelatinekapseln, die oral verabreicht werden, enthalten 0,5 mg Dutasterid, gelöst in einer Mischung aus Mono-Di-Glyceriden der Capryl-/Caprinsäure und butyliertem Hydroxytoluol. Dutasterid in Wasser wurde bei Kaninchen (2.000 mg/kg) minimal resorbiert.
Klinische Studien
Monotherapie
AVODART 0,5 mg/Tag (n = 2.167) oder Placebo (n = 2.158) wurde bei männlichen Probanden mit BPH in drei 2-jährigen multizentrischen, placebokontrollierten, doppelblinden Studien untersucht, jeweils mit 2-jährigen Open-Label-Verlängerungen (n = 2.340). Mehr als 90 % der Studienpopulation waren weiß. Die Probanden waren mindestens 50 Jahre alt, hatten einen Serum-PSA-Wert von ≥1,5 ng/ml und <10 ng/ml und eine durch Anamnese und körperliche Untersuchung diagnostizierte BPH, einschließlich einer vergrößerten Prostata (≥30 cm³) und BPH-Symptomen, die gemäß dem American Urological Association Symptom Index (AUA-SI) moderat bis schwer waren. Die meisten der 4.325 Probanden, die nach dem Zufallsprinzip entweder Dutasterid oder Placebo erhielten, beendeten die zweijährige Doppelblind-Behandlung (70 % bzw. 67 %). Die meisten der 2.340 Probanden in den Verlängerungsstudien beendeten 2 zusätzliche Jahre der offenen Behandlung (71%).
Auswirkung auf die Symptomwerte
Die Symptome wurden mit dem AUA-SI quantifiziert, einem Fragebogen, der die Harnsymptome (unvollständige Entleerung, Häufigkeit, Unterbrechung, Dringlichkeit, schwacher Strahl, Anstrengung und Nykturie) durch Bewertung auf einer Skala von 0 bis 5 für einen möglichen Gesamtwert von 35 bewertet, wobei höhere numerische Gesamtsymptomwerte eine größere Schwere der Symptome darstellen. Der Ausgangswert des AUA-SI betrug in beiden Behandlungsgruppen etwa 17 Einheiten.
Die Probanden, die Dutasterid erhielten, erreichten eine statistisch signifikante Verbesserung der Symptome im Vergleich zu Placebo bis Monat 3 in einer Studie und bis Monat 12 in den anderen beiden Zulassungsstudien. Im Monat 12 betrug der mittlere Rückgang der AUA-SI-Gesamtsymptomwerte über die 3 Studien hinweg -3,3 Einheiten für Dutasterid und -2,0 Einheiten für Placebo mit einem mittleren Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen von -1,3 (Bereich: -1,1 bis -1,5 Einheiten in jeder der 3 Studien, P <0,001) und war über die 3 Studien hinweg konsistent. In Monat 24 betrug die mittlere Abnahme gegenüber dem Ausgangswert -3,8 Einheiten für Dutasterid und -1,7 Einheiten für Placebo mit einer mittleren Differenz von -2,1 (Bereich: -1,9 bis -2,2 Einheiten in jeder der 3 Studien, P <0,001). Siehe Abbildung 1. Die Verbesserung der BPH-Symptome, die in den ersten 2 Jahren der doppelblinden Behandlung beobachtet wurde, blieb in weiteren 2 Jahren der offenen Verlängerungsstudien erhalten.
Diese Studien waren prospektiv angelegt, um die Auswirkungen auf die Symptome anhand der Prostatagröße zu Studienbeginn zu bewerten. Bei Männern mit einem Prostatavolumen ≥40 cm³ betrug die mittlere Abnahme -3,8 Einheiten für Dutasterid und -1,6 Einheiten für Placebo, mit einer mittleren Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen von -2,2 nach Monat 24. Bei Männern mit einem Prostatavolumen <40 cm³ betrug die mittlere Abnahme -3,7 Einheiten für Dutasterid und -2,2 Einheiten für Placebo, mit einem mittleren Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen von -1,5 nach Monat 24.
Abbildung 1: AUA-SI-Scorea Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gepoolt)
ein AUA-SI-Score reicht von 0 bis 35.
Wirkung auf den akuten Harnverhalt und die Notwendigkeit einer BPH-bedingten Operation
Die Wirksamkeit wurde auch nach 2 Jahren Behandlung anhand der Häufigkeit von AUR, die eine Katheterisierung erforderte, und von BPH-bedingten urologischen Eingriffen beurteilt. Im Vergleich zu Placebo war AVODART mit einer statistisch signifikant niedrigeren Inzidenz von AUR assoziiert (1,8% für AVODART versus 4,2% für Placebo, P <0.001; 57% Risikoreduktion, ) und mit einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Operationen (2,2% für AVODART versus 4,1% für Placebo, P <0,001; 48% Risikoreduktion, ). Siehe Abbildungen 2 und 3.
Abbildung 2: Prozentsatz der Probanden, die über einen Zeitraum von 24 Monaten einen akuten Harnverhalt entwickelten (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gepoolt)
Abbildung 3: Prozentsatz der Probanden, die wegen gutartiger Prostatahyperplasie über einen Zeitraum von 24 Monaten operiert wurden (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gepoolt)
Wirkung auf das Prostatavolumen
Ein Prostatavolumen von mindestens 30 cm³, gemessen mittels transrektalem Ultraschall, war Voraussetzung für den Studieneintritt. Das mittlere Prostatavolumen bei Studieneintritt betrug etwa 54 cm³.
Statistisch signifikante Unterschiede (AVODART gegenüber Placebo) wurden bei der frühesten Messung des Prostatavolumens nach der Behandlung in jeder Studie (Monat 1, Monat 3 oder Monat 6) festgestellt und hielten bis Monat 24 an. Im Monat 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung des Prostatavolumens in den 3 Studien zusammengenommen -24,7% für Dutasterid und -3,4% für Placebo; die mittlere Differenz (Dutasterid minus Placebo) betrug -21,3% (Bereich: -21,0% bis -21,6% in jeder der 3 Studien, P <0,001). Nach Monat 24 betrug die mittlere prozentuale Veränderung des Prostatavolumens über die 3 Studien gepoolt -26,7% für Dutasterid und -2,2% für Placebo mit einer mittleren Differenz von -24,5% (Bereich: -24,0% bis -25,1% in jeder der 3 Studien, P <0,001). Siehe Abbildung 4. Die Reduktion des Prostatavolumens, die in den ersten 2 Jahren der doppelblinden Behandlung beobachtet wurde, wurde in weiteren 2 Jahren der offenen Verlängerungsstudien beibehalten.
Abbildung 4: Prozentuale Veränderung des Prostatavolumens gegenüber dem Ausgangswert (Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gepoolt)
Wirkung auf die maximale Urinflussrate
Eine mittlere Spitzenharnflussrate (Qmax) von ≤15 mL/sec war Voraussetzung für den Studieneintritt. Qmax lag bei Studienbeginn in allen 3 zulassungsrelevanten Studien bei etwa 10 mL/s.
Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren in allen 3 Studien statistisch signifikant und blieben bis Monat 12 erhalten. Im Monat 12 betrug der mittlere Anstieg der Qmax über die 3 Studien hinweg 1,6 mL/s für AVODART und 0,7 mL/s für Placebo; der mittlere Unterschied (Dutasterid minus Placebo) betrug 0,8 mL/s (Bereich: 0,7 bis 1,0 mL/sec in jeder der 3 Studien, P <0,001). Im Monat 24 betrug der mittlere Anstieg der Qmax 1,8 mL/sec für Dutasterid und 0,7 mL/sec für Placebo, mit einem mittleren Unterschied von 1,1 mL/sec (Bereich: 1,0 bis 1,2 mL/sec in jeder der 3 Studien, P <0,001). Siehe Abbildung 5. Der Anstieg der maximalen Urinflussrate, der in den ersten 2 Jahren der doppelblinden Behandlung beobachtet wurde, wurde in weiteren 2 Jahren der offenen Verlängerungsstudien beibehalten.
Abbildung 5: Qmax-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gepoolt)
Zusammenfassung der klinischen Studien
Daten aus 3 großen, gut kontrollierten Wirksamkeitsstudien zeigen, dass die Behandlung mit AVODART (0.5 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo das Risiko sowohl für AUR als auch für BPH-bedingte chirurgische Eingriffe reduziert, BPH-bedingte Symptome verbessert, das Prostatavolumen verringert und die maximale Harnflussrate erhöht. Diese Daten deuten darauf hin, dass AVODART den Krankheitsprozess der BPH bei Männern mit einer vergrößerten Prostata aufhält.
Kombination mit Alpha-Blocker-Therapie (CombAT)
Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie (AVODART 0.5 mg/Tag plus Tamsulosin 0,4 mg/Tag, n = 1.610) wurde mit AVODART allein (n = 1.623) oder Tamsulosin allein (n = 1.611) in einer 4-jährigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie verglichen. Die Kriterien für den Studieneintritt waren ähnlich wie bei den in Abschnitt 14.1 beschriebenen doppelblinden, placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zur Monotherapie. Achtundachtzig Prozent (88 %) der eingeschlossenen Studienpopulation waren weiß. Ungefähr 52 % der Probanden hatten zuvor eine Behandlung mit einem 5-Alpha-Reduktase-Hemmer oder einem alpha-adrenergen Antagonisten erhalten. Von den 4.844 Probanden, die nach dem Zufallsprinzip der Behandlung zugewiesen wurden, beendeten 69 % der Probanden in der Kombinationsgruppe, 67 % in der Gruppe, die AVODART erhielt, und 61 % in der Tamsulosin-Gruppe die vierjährige Doppelblindbehandlung.
Wirkung auf den Symptom-Score
Die Symptome wurden anhand der ersten 7 Fragen des Internationalen Prostata-Symptom-Scores (IPSS) (identisch mit dem AUA-SI) quantifiziert. Der Baseline-Score betrug für jede Behandlungsgruppe etwa 16,4 Einheiten. Die Kombinationstherapie war jeder der Monotherapien bei der Verringerung des Symptomscores im Monat 24, dem primären Zeitpunkt für diesen Endpunkt, statistisch überlegen. Im Monat 24 betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (±SD) im IPSS-Gesamtsymptomwert -6,2 (±7,14) für die Kombination, -4,9 (±6,81) für AVODART und -4,3 (±7.01) für Tamsulosin, mit einer mittleren Differenz zwischen Kombination und AVODART von -1,3 Einheiten (P <0,001; ) und zwischen Kombination und Tamsulosin von -1,8 Einheiten (P <0,001; ). Ein signifikanter Unterschied wurde bis Monat 9 beobachtet und hielt bis Monat 48 an. In Monat 48 betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (±SD) im IPSS-Gesamtsymptom-Score -6,3 (±7,40) für die Kombination, -5,3 (±7,14) für AVODART und -3,8 (±7.74) für Tamsulosin, mit einer mittleren Differenz zwischen Kombination und AVODART von -0,96 Einheiten (P <0,001; ) und zwischen Kombination und Tamsulosin von -2,5 Einheiten (P <0,001; ). Siehe Abbildung 6.
Abbildung 6: Internationaler Prostata-Symptom-Score Veränderung vom Ausgangswert über einen Zeitraum von 48 Monaten (Randomisierte, doppelblinde Parallel-Gruppen-Studie)
Wirkung auf den akuten Harnverhalt oder die Notwendigkeit einer BPH-bedingten Operation
Nach 4 Jahren Behandlung bot die Kombinationstherapie mit AVODART und Tamsulosin keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit AVODART hinsichtlich der Verringerung der Häufigkeit von AUR oder BPH-bedingten Operationen.
Auswirkung auf die maximale Urinflussrate
Der Ausgangswert der Qmax betrug in jeder Behandlungsgruppe etwa 10,7 ml/s. Die Kombinationstherapie war jeder der Monotherapien bei der Erhöhung der Qmax im Monat 24, dem primären Zeitpunkt für diesen Endpunkt, statistisch überlegen. Im Monat 24 betrugen die mittleren Steigerungen der Qmax gegenüber dem Ausgangswert (±SD) 2,4 (±5,26) mL/sec für die Kombinationstherapie, 1,9 (±5,10) mL/sec für AVODART und 0,9 (±4.57) mL/s für Tamsulosin, mit einem mittleren Unterschied zwischen Kombination und AVODART von 0,5 mL/s (P = 0,003; ) und zwischen Kombination und Tamsulosin von 1,5 mL/s (P <0,001; ). Dieser Unterschied wurde bis Monat 6 beobachtet und hielt bis Monat 24 an. Siehe Abbildung 7.
Die zusätzliche Verbesserung der Qmax der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit AVODART war in Monat 48 nicht mehr statistisch signifikant.
Abbildung 7: Qmax-Änderung gegenüber dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 24 Monaten (Randomisierte, doppelblinde, Parallelgruppenstudie)
Wirkung auf das Prostatavolumen
Das mittlere Prostatavolumen bei Studienbeginn betrug etwa 55 cm³. Im Monat 24, dem primären Zeitpunkt für diesen Endpunkt, waren die mittleren prozentualen Veränderungen des Prostatavolumens gegenüber dem Ausgangswert (±SD) -26,9% (±22,57) für die Kombinationstherapie, -28,0% (±24,88) für AVODART und 0% (±31.14) für Tamsulosin, mit einem mittleren Unterschied zwischen Kombination und AVODART von 1,1% (P = NS; ) und zwischen Kombination und Tamsulosin von -26,9% (P <0,001; ). Ähnliche Veränderungen wurden in Monat 48 gesehen: -27,3 % (±24,91) für die Kombinationstherapie, -28,0 % (±25,74) für AVODART und +4,6 % (±35,45) für Tamsulosin.