Bei einer kleinen Gruppe von Frauen wurde der Menstruationszyklus mit einem Spektrum von dermatologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Ekzeme, Erythema multiforme, Stomatitis, papulopustulöse Läsionen, Follikulitis, Angioödeme, Urtikaria und andere (Tabelle 1) . Da die Progesteronsensitivität die am häufigsten identifizierte Ursache ist, wurden die mit dem Menstruationszyklus assoziierten dermatologischen Erkrankungen als Autoimmun-Progesteron-Dermatitis (APD) bezeichnet. Der erste dokumentierte Fall von APD stammt aus dem Jahr 1921, in dem das prämenstruelle Serum einer Patientin akute urtikarielle Läsionen verursachte. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das prämenstruelle Serum der Patientin zur Desensibilisierung und Verbesserung ihrer Symptome verwendet werden konnte. Seit 1921 wurden etwa 50 Fälle von APD in der medizinischen Literatur veröffentlicht.
Klinische Merkmale
Die klinischen Symptome der APD (Ekzeme, Urtikaria, Angioödeme, etc.) beginnen in der Regel 3-10 Tage vor dem Einsetzen des Menstruationsflusses und enden 1-2 Tage nach der Menstruation. Der Schweregrad der Symptome kann von fast nicht nachweisbar bis hin zu anaphylaktischer Natur variieren, und die Symptome können progressiv sein. Es gibt keine spezifischen histologischen Merkmale in der Biopsie bei APD. Das Alter des Ausbruchs ist variabel, wobei das früheste Alter bei der Menarche berichtet wird. In einigen Studien wurde festgestellt, dass die Mehrheit der Patientinnen vor dem Auftreten der APD ein orales Kontrazeptivum (OCP) eingenommen hatte, aber es gibt zahlreiche Fälle, in denen die Frauen nie exogenem Progesteron ausgesetzt waren.
Die Symptome der APD korrelieren mit dem Progesteronspiegel während der Lutealphase des Menstruationszyklus. Der Progesteronspiegel beginnt 14 Tage vor dem Einsetzen der Menstruation anzusteigen, erreicht 7 Tage vor der Menstruation seinen Höchststand und kehrt 1-2 Tage nach Beginn der Menstruation auf einen niedrigen Ausgangswert zurück. In Studien, in denen ein ätiologischer Wirkstoff gesucht wurde, wurde am häufigsten Progesteron gefunden. Östrogen-, Prostazyklin- und Gonadotropinspiegel haben jedoch in einigen Fällen mit den Symptomen korreliert.
Symptome können während der Schwangerschaft und der peripartalen Periode erstmals auftreten, sich verbessern oder verschlimmern. Darüber hinaus wurde die APD während der Schwangerschaft mit Spontanaborten in Verbindung gebracht. Die Schwangerschaft ist mit einem Anstieg des mütterlichen Progesteronspiegels verbunden, was den Beginn oder die Verschlimmerung der Symptome erklären kann. In Bezug auf eine Besserung der Symptome während der Schwangerschaft gibt es eine Reihe von Theorien. Zu den Erklärungen gehören ein langsamer Anstieg des Progesterons während der Schwangerschaft, der als Desensibilisierung wirkt, eine Abnahme der mütterlichen Immunantwort während der Schwangerschaft oder eine erhöhte Produktion von entzündungshemmenden Glukokortikoiden.
Pathogenese
Die genaue Pathogenese der APD ist unbekannt. Werden zunächst exogene Progesterone (z. B. OCP) eingesetzt, ist es denkbar, dass die Aufnahme durch antigenpräsentierende Zellen und die Präsentation vor TH2-Zellen zu einer nachfolgenden IgE-Synthese führen könnte; dieser Mechanismus würde jedoch nicht die Pathogenese bei Patienten wie den unseren erklären, bei denen der Beginn der APD vor der exogenen Progesteronexposition liegt. Einige Autoren haben vorgeschlagen, dass Hydrocortison oder 17-α-Hydroxyprogesteron eine Kreuzsensitivität mit Progesteron haben und eine initiale Sensibilisierung verursachen könnten, aber dies wurde nicht in allen Studien beobachtet.
Um die Pathogenese weiter zu beschreiben, wurden Antikörper gegen Progesteron untersucht. Mit Hilfe von Immunfluoreszenztechniken und Basophilen-Degranulationstests haben Studien ergeben, dass solche Antikörper bei bestimmten Patienten mit APD existieren. Es wurde jedoch auch von negativen Ergebnissen bei der Suche nach Antikörpern berichtet. Darüber hinaus wurden bei Hauttests mit Progesteron Sofortreaktionen (innerhalb von 30 Minuten), verzögerte Reaktionen (24-48 Stunden später) und Reaktionen mit Merkmalen sowohl von Sofort- als auch von verzögerten Merkmalen festgestellt. Dies deutet vermutlich sowohl auf Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I als auch vom Typ IV hin. Es wurde auch berichtet, dass Progesteron eine direkte histaminfreisetzende Wirkung auf Mastzellen hat, jedoch gibt es nur sehr wenige Untersuchungen, die diese Hypothese unterstützen. Zusätzlich wurde in einer Studie eine in vitro Erhöhung der Interferon-γ-Freisetzung festgestellt, was möglicherweise eine Rolle für TH1-Typ-Zytokine bei der APD impliziert.
Eosinophile könnten ebenfalls an der Pathogenese der APD beteiligt sein. Die Eosinophilie wurde in einigen Fällen mit kutanen Symptomen korreliert, und in Studien wurde eine Abnahme der Gesamtzahl der Eosinophilen nach einer Therapie festgestellt. Ob erhöhte Eosinophile eine Reaktion auf Zytokine aus Lymphozyten sind oder eine primäre mechanistische Rolle bei der APD spielen, muss noch geklärt werden.
Diagnose
Die Diagnose der APD erfordert eine entsprechende klinische Anamnese, begleitet von einem intradermalen Injektionstest mit Progesteron. Eine wässrige Suspension oder eine wässrige Alkohollösung von Progesteron ist das bevorzugte Testvehikel, da Progesteron in Öl eine Reizreaktion hervorrufen kann, obwohl viele veröffentlichte Fallberichte Progesteron in Öl für den Test verwendet haben. Verschiedene Autoren haben sich dafür ausgesprochen, unterschiedliche Mengen von Progesteron oder Medroxyprogesteron für die Testung zu verwenden. Wie in einigen früheren Studien wurde die hier vorgestellte Patientin mit Progesteron in wässriger Lösung in einer Konzentration von 50 mg/ml getestet.
Wie bereits erwähnt, kann die APD auf eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sein. Daher kann es sein, dass der Intrakutantest erst 24-48 Stunden später positiv wird. Darüber hinaus haben sich einige Autoren für einen Patch-Test mit Progesteron ausgesprochen, um eine Überempfindlichkeitsreaktion weiter auszuschließen. Bemerkenswert ist, dass der Intrakutantest bei einigen Patienten mit typischen klinischen Symptomen der APD, die sich nach einer APD-Behandlung gebessert haben, negativ war.
Einige Autoren haben weitere Tests empfohlen, um die immunologische Evidenz bei der APD zu bewerten. Dazu gehören zirkulierende Antikörper gegen Progesteron, basophile Granulationstests, direkte und indirekte Immunfluoreszenz auf luteinisierende Zellen des Corpus luteum, in vitro Interferon-γ-Freisetzung und zirkulierende Antikörper gegen 17-α-Hydroxyprogesteron . In den meisten Fallberichten in der medizinischen Literatur wird jedoch nicht routinemäßig auf serologische Anzeichen einer APD geprüft, und wenn diese Marker geprüft wurden, haben sie sich nicht immer als zuverlässig erwiesen. Dies ist höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass, wie oben erwähnt, die Pathogenese der APD unvollständig verstanden ist.
Behandlung
Die autoimmune Progesteron-Dermatitis ist in der Regel resistent gegen konventionelle Therapien wie Antihistaminika. Der Einsatz von systemischen Glukokortikoiden, in der Regel in hohen Dosen, wurde in einigen Studien zur Kontrolle der kutanen Läsionen der APD berichtet, in anderen jedoch nicht. Frühe Berichte über die APD beschreiben Versuche der Progesteron-Desensibilisierung, und einige Autoren versuchten sogar Injektionen aus dem Gelbkörper . Die Ergebnisse waren jedoch in der Regel nur vorübergehend, und solche Behandlungsmethoden sind inzwischen in Ungnade gefallen.
Die heutigen Therapieformen versuchen oft, die Sekretion von endogenem Progesteron durch die Unterdrückung der Ovulation zu hemmen. Tabelle 2 listet einige der pharmakologischen Strategien auf, die bei der APD eingesetzt werden. Orale Kontrazeptiva (OCP) werden häufig als Initialtherapie versucht, haben aber nur begrenzten Erfolg, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass praktisch alle OCP eine Progesteronkomponente enthalten. Konjugierte Östrogene wurden ebenfalls bei der Behandlung der APD eingesetzt. Diese zeigten zwar bei vielen Patientinnen eine Verbesserung, mussten aber oft hoch dosiert werden. Aufgrund des erhöhten Risikos eines Endometriumkarzinoms bei unbehandelten konjugierten Östrogenen wird diese Behandlung heute jedoch nicht mehr häufig eingesetzt .
Viele verschiedene andere Therapiemodalitäten werden derzeit bei der APD eingesetzt, und es gibt keine klare Behandlung der Wahl. GnRH-Agonisten, wie Buserelin und Triptorelin, wurden eingesetzt, um eine Remission der Symptome zu erreichen, indem sie eine ovarielle Suppression bewirken. Zu den Nebenwirkungen gehören jedoch Symptome eines Östrogenmangels (Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, verminderte Knochenmineraldichte), und eine Östrogenergänzung kann erforderlich sein. Alkaylierte Steroide wie Stanozol wurden zur erfolgreichen Unterdrückung des Eisprungs eingesetzt, manchmal in Kombination mit chronischen niedrigen Dosen von Kortikosteroiden. Zu den Nebenwirkungen von alkaylierten Steroiden gehören abnormaler Haarwuchs im Gesicht oder am Körper, Leberfunktionsstörungen und Stimmungsschwankungen, die ihre Anwendung einschränken können. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, haben einige Autoren empfohlen, das alkaylierte Steroid nur in der perimenstruellen Periode zu verwenden. Eine weitere therapeutische Option, die bei APD eingesetzt wird, ist das Antiöstrogen Tamoxifen, das ebenfalls den Eisprung unterdrücken kann. Wie bei GnRH-Agonisten können bei Patientinnen, die Tamoxifen einnehmen, Symptome eines Östrogenmangels auftreten. Darüber hinaus wurde Tamoxifen mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombosen und Kataraktbildung in Verbindung gebracht. Bei einigen Patientinnen mit anhaltenden Symptomen einer APD ist eine bilaterale Oophorektomie erforderlich gewesen. Obwohl diese definitive Behandlung erfolgreich bei der Kontrolle der Symptome war, wird sie heute nur noch selten angewendet, bevor alle medizinischen Optionen ausgeschöpft sind.