Anhedonie
Anhedonie (griechisch: an-, „ohne“ und hēdonē, „Vergnügen“) ist, wie der Name schon sagt, ein Begriff, der die Unfähigkeit oder verminderte Fähigkeit, Vergnügen bei allen üblichen und angenehmen Aktivitäten zu empfinden, sowie den Rückzug von ihnen beschreibt (Kollias et al., 2008). Er wurde von Ribot 1896 geprägt, als er ihn zur Beschreibung des folgenden Zustands verwendete:
Der Zustand der Anhedonie, wenn ich ein neues Wort prägen darf, um ihn mit der Analgesie zu paaren“, schreibt er, „ist sehr wenig untersucht worden, aber er existiert. Ein junges Mädchen wurde von einer Leberkrankheit heimgesucht, die ihre Konstitution für einige Zeit veränderte. Sie empfand keine Zuneigung mehr zu ihrem Vater und ihrer Mutter. Sie wollte mit ihrer Puppe spielen, aber es war ihr unmöglich, das geringste Vergnügen an dieser Handlung zu finden. Dieselben Dinge, die sie früher zum Lachen brachten, interessierten sie jetzt überhaupt nicht mehr. Esquirol beobachtete den Fall eines sehr intelligenten Magistrats, der ebenfalls von der Leberkrankheit befallen war. Jede Emotion schien in ihm tot zu sein. Er zeigte weder Perversion noch Gewalttätigkeit, sondern völlige Abwesenheit von emotionaler Reaktion. Wenn er ins Theater ging, was er aus Gewohnheit tat, konnte er dort kein Vergnügen finden. Der Gedanke an sein Haus, an seine Wohnung, an seine Frau und an seine abwesenden Kinder bewegte ihn so wenig, wie ein Satz von Euklid.
James (1985)
Anhedonie wurde seither von vielen Autoren als ein schizophrenes Symptom beschrieben, was darauf hindeutet, dass es sich um einen zentralen Defekt der Krankheit handeln könnte. Wie bereits erwähnt, wurde Anhedonie jedoch auch mit Major Depression in Verbindung gebracht. Beim Menschen wurden mehrere Skalen zur Beurteilung der depressiven Symptomatik bei Schizophrenie eingesetzt, die meisten von ihnen wurden jedoch ursprünglich nicht für diesen Zweck entwickelt. Die Calgary Depression Scale for Schizophrenia wurde speziell für Personen mit Schizophrenie entwickelt und weist hervorragende psychometrische Eigenschaften, interne Konsistenz, Interrater-Reliabilität, Sensitivität, Spezifität sowie diskriminante und konvergente Validität auf (Addington, Shah, Liu, & Addington, 2014). Die mit dieser Skala erzielten Werte korrelieren sowohl mit den Bewertungen der körperlichen Anhedonie als auch der sozialen Anhedonie, die üblicherweise mit den Skalen erfasst werden, die für die Erfassung spezifischer Domänen der Anhedonie entwickelt wurden: der Physical Anhedonia Scale und der Social Anhedonia Scale (Kollias et al., 2008). Aus offensichtlichen Gründen ist es jedoch nicht möglich, diese Tests bei Tieren anzuwenden, so dass verschiedene Verhaltenstests entwickelt wurden, um Anhedonie bei Nagetieren zu beurteilen.
Einer der Tests zur Beurteilung von Anhedonie bei Nagetieren ist der Saccharosepräferenztest, der ursprünglich entwickelt wurde, um den Verlust der Motivation für angenehme Aktivitäten in Tiermodellen der Depression zu beurteilen. Er entstand aus der Beobachtung, dass die Tiere, die chronischem Stress ausgesetzt waren (der depressionsähnliche Zustände auslöst), ihren Flüssigkeitsverbrauch und ihre Präferenz für süße Lösungen (Saccharin oder Saccharose, die dem Trinkwasser zugesetzt wurden) nicht steigern konnten, und brachte dieses Defizit mit den hedonischen Störungen der Depression in Verbindung (Katz, 1982). Ursprünglich bestand das Protokoll darin, die Ratten einem 21-tägigen Stressprotokoll auszusetzen, was eine Abnahme der Saccharoseaufnahme verursachte. Es wurde postuliert, dass diese verringerte Sensibilität für Belohnungen die Unfähigkeit widerspiegeln könnte, Vergnügen zu erleben, und wird nun als Test für die konsumatorische Komponente der Anhedonie betrachtet (Der-Avakian & Markou, 2012). Seitdem wurde das Protokoll angepasst, um eine engere Analogie zur menschlichen Situation zu erhalten, indem mildere Stressoren verwendet und die Dauer der Stresseinwirkung verlängert wurde (Willner et al., 1987). Dieses Regime zeigt die allmähliche Entwicklung der Anhedonie im Verlauf einer mehrwöchigen Stressexposition.
Das allgemeine Verfahren zur Durchführung des Tests besteht darin, den Nagern (jeder in einem separaten Käfig) zwei Röhrchen vorzulegen, von denen eines normales Trinkwasser enthält, während das andere üblicherweise eine 1-4%ige (je nach Protokoll) Saccharoselösung enthält. Manchmal kann eine Konzentration von bis zu 10 % verwendet werden (Clapcote et al, 2007). Vor Beginn des eigentlichen Tests werden die Tiere an die Anwesenheit dieser Flaschen gewöhnt. In der Regel enthalten beide Flaschen in der Gewöhnungsphase, die 1-3 Tage andauert, nur Trinkwasser. Nach der Gewöhnung werden die Tiere einer Flasche mit Saccharoselösung und einer Flasche mit Trinkwasser ausgesetzt und die Aufnahme aus beiden Flaschen wird täglich gemessen. Diese Phase dauert in der Regel 4 Tage. Während des Tests wird die Position der Flaschen täglich gewechselt, um eine mögliche Störung durch eine seitliche Verzerrung zu reduzieren. Nagetiere entwickeln typischerweise eine starke Präferenz für die Lösung mit Saccharose und nehmen mehr Flüssigkeit aus dieser Flasche auf. Die Saccharosepräferenz wird als prozentualer Anteil der konsumierten Saccharoselösung an der Gesamtmenge der getrunkenen Flüssigkeit berechnet. Eine Abnahme der Saccharosepräferenz, die als Kriterium für Anhedonie herangezogen wird, hängt sowohl von der experimentellen Vorgehensweise als auch vom Mausstamm und anderen Faktoren ab (Pothion, Bizot, Trovero, & Belzung, 2004). Neuere Forschungen stellen jedoch die Validität dieses Messwertes in Frage und eine Überprüfung der Literatur zeigt, dass die Auswirkungen von chronischem, unvorhersehbarem, mildem Stress, gemessen als Abnahme des Konsums von oder der Präferenz für süße Lösungen, in mehreren Labors weniger zuverlässig beobachtet werden (Nielsen, Arnt, & Sánchez, 2000; Willner, 1997).
Ein neueres Verhaltensparadigma wurde entwickelt, um Anhedonie bei Tieren zu testen. Es basiert auf der Motivation für den Verzehr eines schmackhaften Stimulus – eines Schokoladenkekses; daher wurde es der Kekstest genannt (Surget et al., 2011). Er basiert auf dem Konflikt zwischen dem Drang nach dem Stimulus und dem neophobischen Verhalten des Tieres.
Der Cookie-Test wird in einer Vorrichtung durchgeführt, die drei ausgerichtete Kammern gleicher Größe enthält; nur die Farben der Wände und des Bodens sind zwischen den Kammern unterschiedlich. Die erste Kammer ist weiß, die zweite grau und die dritte schwarz. Die Tiere werden 4,5 Wochen vor dem Test zunächst mit einem Schokoladenkeks vertraut gemacht; 1 h vor dem Test wird das gesamte reguläre Futter aus dem Käfigdeckel entfernt. Dann wird eine kleine Menge des Kekses in der Mitte der schwarzen Kammer platziert und das Tier wird in die weiße Kammer gesetzt. Jede Sitzung dauert 5 min und der Keksverbrauch wird aufgezeichnet (Nollet et al., 2013). Eine Reduktion des Keksverbrauchs kann als Anhedonie, als Gewöhnungsdefizit oder als Kombination beider Effekte interpretiert werden. Die Bedeutung der „hedonischen“ Eigenschaft des Stimulus wurde in einem Kontrollexperiment gezeigt, bei dem der Keks durch ein reguläres Nahrungspellet ersetzt wurde, was zu einem fast vollständigen Verzehr des Kekses führte. Obwohl der Kekstest validiert ist, kann die Sensitivität für Belohnungen bei Tieren nicht direkt bewertet werden. Dies kann mit Hilfe des intrakraniellen Selbststimulationsparadigmas (ICSS) erreicht werden, das 1954 von Olds und Milner entwickelt wurde.
Das ICSS-Paradigma ermöglicht es Tieren mit implantierten Elektroden in bestimmten Belohnungsbereichen ihres Gehirns, sich selbst schwache elektrische Impulse zu verabreichen. Eine solche (Selbst-)Stimulation kann stark verstärkende Eigenschaften haben und somit kann die Selbststimulationsschwelle als Index für den hedonischen/anhedonischen Zustand des Tieres verwendet werden (Nielsen et al., 2000). Die Bereiche, die in diesem Paradigma üblicherweise für die Stimulation anvisiert werden, entsprechen entweder dem medialen Vorderhirnbündel, von dem angenommen wird, dass es eine wichtige Rolle bei der Integration von Belohnung und Vergnügen spielt, oder dem lateralen Hypothalamus (Barnes et al., 2014). ICSS ist bekanntlich ein nützliches Paradigma für die Untersuchung von Belohnungen und Anhedonie, da es die direkte Aktivierung von Belohnungssystemen im Gehirn widerspiegelt. Typischerweise verabreichen die Tiere den Strom selbst, indem sie den Hebel drücken, und es werden zwei Maße verwendet, um Anhedonie zu untersuchen: die Hebeldruckrate und die Stimulationsschwelle (Ellenbroek & Cools, 2000). Es teilt eine gemeinsame theoretische Basis mit dem Saccharose-Präferenz-Paradigma, indem es das abgeschwächte Selbststimulationsverhalten (Reduktion des Hebeldrückens oder erhöhte Stimulationsschwelle) als Maß für Anhedonie interpretiert. Eine der größten Einschränkungen dieser Methodik besteht jedoch darin, dass die bewertete Leistung durch andere Prozesse, wie z. B. die Motorik, kontaminiert sein kann, was die Fähigkeit des Tieres, die Handlung auszuführen, beeinträchtigt und somit die Möglichkeit erschwert, ein von der Motorik unabhängiges Maß für die Belohnungsfunktion zu liefern (Markou & Koob, 1992). Bei der Verwendung zur Beurteilung von Anhedonie in Tiermodellen der Depression wurde gezeigt, dass ICSS eine variable Sensitivität auf Antidepressiva und eine hohe Intrastrain-Variabilität in den Raten- und Frequenzantworten auf ICSS aufweist (McArthur & Borsini, 2006).